Amyloidpeptide sind eine Klasse von fehlgefalteten Proteinen, die zu unlöslichen Fibrillen aggregieren und eine zentrale Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit (PD) und systemischer Amyloidose spielen. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die Mechanismen der Amyloidtoxizität noch nicht vollständig verstanden.

Amyloidpeptide sind kurze Proteinfragmente, die sich selbst zu β-Faltblatt-reichen Fibrillen zusammenlagern und Amyloidplaques in Geweben bilden. Das am besten untersuchte Amyloidpeptid, Amyloid-β (Aβ), ist mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert, während andere, wie α-Synuclein und Insulin-Amyloid-Peptid (IAPP), mit Parkinson-Krankheit und Typ-2-Diabetes verbunden sind. Diese Peptide teilen ein gemeinsames strukturelles Motiv, weisen jedoch unterschiedliche pathologische Mechanismen auf, was sie zu einer schwierigen therapeutischen Zielstruktur macht.

Strukturelle Eigenschaften der Amyloidpeptide

Amyloidpeptide haben besondere strukturelle Merkmale, die zu ihrer Aggregation und Toxizität beitragen:

• Primärstruktur: Amyloidpeptide sind typischerweise 20–40 Aminosäuren lang und besitzen hydrophobe Regionen, die die Aggregation fördern. Zum Beispiel werden Aβ-Peptide (z.B. Aβ40 und Aβ42) vom Amyloid-Vorläuferprotein (APP) via proteolytische Spaltung abgeleitet.
• Sekundärstruktur: Amyloidpeptide nehmen eine β-Faltblatt-Konformation an, die die Bildung von Kreuz-β-Strukturen ermöglicht, die zu Fibrillen gestapelt werden.
• Tertiär- und Quartärstruktur: Fibrillen werden durch Wasserstoffbrücken und hydrophobe Wechselwirkungen stabilisiert, wobei hochgeordnete, unlösliche Aggregate gebildet werden.

Pathogenese der Amyloidpeptide

Amyloidpeptide tragen auf verschiedene Weise zur Krankheitsentstehung bei:

• Neurotoxizität:
  • Aβ-Peptide: Aβ-Oligomere stören die synaptische Funktion, induzieren oxidativen Stress und lösen Neuroinflammation aus, was zum neuronalen Zelltod führt.
  • α-Synuclein: Aggregierte α-Synuclein bilden Lewy-Körperchen, die das Dopamin-Signal beeinträchtigen und zur Parkinson-Krankheit beitragen.
• Systemische Effekte:
  • IAPP: Aggregiertes IAPP schädigt die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und trägt zur Insulinmangel bei Typ-2-Diabetes bei.
• Prion-ähnliche Verbreitung: Amyloidaggregate können sich auf prion-ähnliche Weise zwischen Zellen verbreiten und die Pathologie in Geweben fortpflanzen.