Heparin ist ein starkes Antikoagulans aus der Familie der hoch sulfatierten Glykosaminoglykane, das hauptsächlich aus tierischen Geweben gewonnen wird. Es spielt eine zentrale Rolle bei der Prävention und Behandlung thrombotischer Erkrankungen durch seine Wechselwirkungen mit Plasmaproteinen, die an der Gerinnungskaskade beteiligt sind.
Chemische Struktur
Heparin besteht aus sich wiederholenden Disaccharid-Einheiten, die aus Uronsäure – vorwiegend Iduronsäure (IdoA) mit 2-O-Sulfatierung – und N-sulfatiertem Glucosamin (GlcNS) bestehen, das häufig 6-O-sulfatiert ist. Diese Struktur führt zu einem Molekulargewicht von 3 bis 30 kDa, wobei die meisten kommerziellen Präparate im Durchschnitt 12–15 kDa aufweisen. Eine charakteristische Pentasaccharid-Sequenz innerhalb des Polymers bindet spezifisch an Antithrombin III (AT). Die hohe Dichte und präzise Positionierung der Sulfatgruppen in Kombination mit einer flexiblen helikalen Konformation ermöglichen starke und selektive Proteininteraktionen.
Biosynthese und Beziehung zu Heparansulfat
Die Biosynthese von Heparin ähnelt stark der von Heparansulfat (HS), führt jedoch zu einem deutlich höheren Sulfatierungsgrad. Die Synthese beginnt im Golgi-Apparat mit der Anheftung eines Xylose-Rests an Serinreste von Kernproteinen, gefolgt von der Kettenverlängerung durch die Enzyme EXT und EXTL. Anschließende Modifikationen umfassen N-Sulfatierung durch NDST-Enzyme, O-Sulfatierung durch HS2ST, HS6ST und HS3ST sowie die Epimerisierung von Glucuronsäure zu Iduronsäure. Heparin wird hauptsächlich von Mastzellen produziert und enthält dicht sulfatierte NS-Domänen wie IdoA2S–GlcNS6S in deutlich höherer Häufigkeit als gewebeständiges HS.
Wirkmechanismus
Heparin entfaltet seine antikoagulatorische Wirkung, indem es über seine spezifische Pentasaccharid-Sequenz an Antithrombin bindet und eine Konformationsänderung induziert, die die Antithrombin-vermittelte Hemmung von Thrombin (Faktor IIa) und Faktor Xa um bis zu 1000-fach beschleunigt. Längere Heparinketten können gleichzeitig Antithrombin und Thrombin binden und bilden einen ternären Komplex, der die Hemmung weiter verstärkt. Dieser Mechanismus unterdrückt vor allem die Fibrinbildung, ohne die Thrombozytenfunktion direkt zu beeinflussen, wodurch sich Heparin von direkten oralen Antikoagulanzien unterscheidet.
