Dopaminerge Signalübertragung

Dopaminerge Signalübertragung stellt ein einzigartiges neuromodulatorisches System dar, das – im Gegensatz zur schnellen punkt-zu-punkt-Übertragung glutamaterger oder GABAerger Synapsen – über Volumenübertragung wirkt und eine protrahierte, kontextabhängige Kontrolle über Bewegung, Motivation, Belohnung, Kognition und endokrine Funktionen ausübt. Dopamin wird aus L-Tyrosin über Tyrosinhydroxylase (TH), das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, und aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase synthetisiert (Daubner et al., 2011). Obwohl sie von weniger als 400.000 Neuronen produziert wird, üben dopaminerge Neurone durch hochgradig divergente Projektionen aus der Substantia nigra pars compacta (nigrostriatale Bahn, motorische Kontrolle), dem ventralen tegmentalen Areal (mesolimbische und mesokortikale Bahnen, Belohnung und Kognition) und dem Hypothalamus (tuberoinfundibuläre Bahn, Prolaktinregulation) einen tiefgreifenden Einfluss aus (Björklund & Dunnett, 2007; Haber & Knutson, 2010). Diese Neurone zeigen tonische (niedrigfrequente) und phasische (Burst-) Feuerungsmodi; phasische Bursts kodieren Belohnungsvorhersagefehler und treiben das Verstärkungslernen an (Schultz, 2007). Die Wirkung von Dopamin wird primär durch die Dopamintransporter (DAT)-vermittelte Wiederaufnahme beendet, mit extraneuronaler Clearance durch COMT und MAO (Eisenhofer et al., 2004).

Dopamin signalisiert über zwei Klassen von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren: D1-ähnliche (D1, D5), die an Gαs/olf gekoppelt sind und cAMP stimulieren; sowie D2-ähnliche (D2, D3, D4), die an Gαi/o gekoppelt sind, cAMP hemmen und GIRK-Kanäle aktivieren (Beaulieu & Gainetdinov, 2011). Im Striatum bilden D1-exprimierende medium spiny Neurone den direkten Pfad, der Bewegung erleichtert, während D2-exprimierende Neurone den indirekten Pfad bilden, der Bewegung unterdrückt; ihr Gleichgewicht ist für die motorische Kontrolle essenziell (Gerfen & Surmeier, 2011). D2-Rezeptoren fungieren auch als präsynaptische Autorezeptoren, die die Dopamin-Freisetzung hemmen (Ford, 2014). Die dopaminerge Signalübertragung wirkt auf langsameren Zeitskalen als die ionotrope Transmission und moduliert die neuronale Erregbarkeit sowie die synaptische Plastizität durch anhaltende Phosphorylierungskaskaden (Surmeier et al., 2007).

Dopaminerge Dysfunktion liegt mehreren wichtigen Erkrankungen zugrunde. Die Parkinson-Krankheit beinhaltet eine progressive Degeneration der nigrostriatalen Dopamin-Neurone und wird mit Levodopa oder tiefer Hirnstimulation behandelt (Kalia & Lang, 2015). Schizophrenie ist mit striataler Hyperdopaminergie (positive Symptome) und präfrontaler Hypodopaminergie (negative und kognitive Symptome) assoziiert, was die therapeutische Wirkung von D2-Rezeptor-Antagonisten erklärt, obwohl neuere partielle Agonisten verbesserte Profile bieten (Howes & Kapur, 2009). Sucht beinhaltet eine Sensibilisierung des mesolimbischen Systems mit lang anhaltenden Neuroadaptationen (Volkow et al., 2011). ADHS ist mit einem reduzierten dopaminergen Tonus verbunden, was mit der Wirksamkeit von Psychostimulanzien übereinstimmt (Swanson et al., 2007). Die tuberoinfundibuläre Bahn hemmt tonisch Prolaktin; D2-Antagonisten können eine Hyperprolaktinämie verursachen (Freeman et al., 2000). Zusammenfassend orchestriert die dopaminerge Signalübertragung durch ihre langsamen modulierenden Wirkungen, vielfältigen Rezeptorfamilien und diskreten Projektionsbahnen Bewegung, Motivation, Kognition und endokrine Regulation und stellt damit ein kritisches therapeutisches Ziel in Neurologie und Psychiatrie dar.

Literatur

Beaulieu, J. M., & Gainetdinov, R. R. (2011). The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacological Reviews, 63(1), 182–217.

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