GABAerge Signalübertragung

GABAerge Signalübertragung stellt das hauptsächliche inhibitorische Neurotransmittersystem im reifen Säugetier-Zentralnervensystem dar und liefert das wesentliche Gegengewicht zur glutamatergen Erregung, wodurch neuronale Netzwerkdynamiken, rhythmische Oszillationen und Informationsverarbeitung geprägt werden. γ-Aminobuttersäure (GABA) wird ausschließlich aus Glutamat durch die Glutamat-Decarboxylase (GAD) synthetisiert, die in zwei Isoformen vorliegt, GAD65 und GAD67, wobei GAD67 die basalen GABA-Spiegel aufrechterhält und GAD65 den schnell freisetzbaren Pool für die synaptische Transmission bereitstellt (Erlander et al., 1991; Soghomonian & Martin, 1998). Obwohl sie nur 20–30 % aller zentralen Synapsen ausmachen, üben GABAerge Interneurone aufgrund ihrer strategischen perisomatischen und dendritischen Zielrichtung auf Prinzipalzellen eine unverhältnismäßig starke Kontrolle über die neuronale Erregbarkeit aus (Somogyi et al., 1998). GABA wird von dem vesikulären inhibitorischen Aminosäuretransporter (VIAAT) in synaptische Vesikel verpackt und durch calciumabhängige Exozytose freigesetzt; die Signalübertragung wird durch hochaffine natriumabhängige GABA-Transporter (GAT-1 an Neuronen, GAT-3 an Astrozyten) beendet, die GABA aus dem synaptischen Spalt entfernen und ein Recycling via den Glutamat-Glutamin-Zyklus ermöglichen (Borden, 1996; Bak et al., 2006).

GABA wirkt über drei Rezeptorklassen: ionotrope GABAA- und GABAC-Rezeptoren, die eine schnelle chloridabhängige Hemmung vermitteln, sowie metabotrope GABAB-Rezeptoren, die langsamere G-Protein-gekoppelte Antworten vermitteln (Bormann, 2000; Bettler et al., 2004). GABAA-Rezeptoren sind pentamere Assemblierungen, typischerweise aus zwei α-, zwei β- und einer γ-Untereinheit zusammengesetzt, wobei 19 bekannte Untereinheiten eine enorme funktionelle Vielfalt ermöglichen; der häufigste Subtyp ist α1β2γ2, der die klassische benzodiazepinempfindliche Hemmung vermittelt (Olsen & Sieghart, 2008). Nach GABA-Bindung öffnet der Rezeptor eine chloridpermeable Pore; die Richtung des Chloridflusses hängt vom Chloridgradienten ab, der durch den Kalium-Chlorid-Cotransporter KCC2 bestimmt wird. In unreifen Neuronen macht ein erhöhtes intrazelluläres Chlorid GABA depolarisierend, ein entwicklungsmäßiger Wechsel, der für die frühe Netzwerkbildung essenziell ist (Rivera et al., 1999; Ben-Ari, 2002). GABAB-Rezeptoren sind obligate Heterodimere (GABAB1/GABAB2), die an Gαi/o koppeln, die Adenylylzyklase hemmen, Calciumkanäle modulieren und GIRK-Kaliumkanäle aktivieren, wodurch eine langsame Hyperpolarisation entsteht (Luscher et al., 1997). Ein charakteristisches Merkmal der GABAergen Signalübertragung ist die extensive Heterogenität der Interneurone, die nach Morphologie und Markern wie Parvalbumin (PV+), Somatostatin (SST+) und vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP+) klassifiziert werden; PV+-Korbzellen liefern eine starke perisomatische Hemmung, die die Spike-Ausgabe steuert, während SST+- und VIP+-Interneurone die dendritische Integration bzw. die Disinhibition modulieren (Ascoli et al., 2008; Tremblay et al., 2016). Neben der schnellen synaptischen („phasischen“) Hemmung vermitteln extrasynaptische GABAA-Rezeptoren mit δ- oder α4/6-Untereinheiten eine anhaltende „tonische“ Hemmung in Reaktion auf ambienten GABA und setzen die globale neuronale Erregbarkeit (Farrant & Nusser, 2005; Belelli et al., 2009).

Die GABAerge Signalübertragung ist das primäre Ziel mehrerer wichtiger Wirkstoffklassen. Benzodiazepine binden an der α-γ-Untereinheit-Schnittstelle und verstärken allosterisch die Häufigkeit der Kanalöffnung, wodurch anxiolytische, sedierende und antikonvulsive Effekte entstehen (Rudolph & Knoflach, 2011). Barbiturate verlängern die Dauer der Kanalöffnung, während allgemeine Anästhetika wie Propofol ebenfalls die GABAA-Funktion potenzieren; Flumazenil wirkt als Antagonist der Benzodiazepin-Bindungsstelle (Möhler et al., 2002). Der GABAB-Agonist Baclofen wird bei Spastik eingesetzt (Bowery, 2006). Eine gestörte GABAerge Hemmung liegt zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen zugrunde. Eine verminderte Hemmung prädisponiert für Epilepsie, und Mutationen in GABAA-Rezeptorgenen (z. B. GABRG2) sind mit genetischen Epilepsiesyndromen assoziiert (Macdonald et al., 2010). Eine beeinträchtigte GABAerge Funktion, insbesondere in PV+- und SST+-Interneuronen, ist mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, während ein Ungleichgewicht von Erregung und Hemmung zu Autismus-Spektrum-Störungen beiträgt (Lewis et al., 2012; Rubenstein & Merzenich, 2003). Bei der Alzheimer-Krankheit trägt die Störung GABAerger Schaltkreise zur Netzwerk-Hyperexzitabilität bei (Villette & Villette, 2015). Therapeutische Strategien umfassen Untereinheit-selektive positive allosterische Modulatoren mit verbessertem Nebenwirkungsprofil und neuroaktive Steroide, die extrasynaptische Rezeptoren ansteuern, wie am Beispiel von Brexanolon bei postpartaler Depression (Kanes et al., 2017). Zusammenfassend wirkt die GABAerge Signalübertragung über diverse Rezeptorsubtypen, Interneuronklassen sowie phasische und tonische Modi, um eine essenzielle Hemmung zu gewährleisten; ihre Dysfunktion ist zentral für ein breites Spektrum neuropsychiatrischer Erkrankungen und macht sie zu einem kritischen Ziel therapeutischer Interventionen.

Literatur

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