Serotonerge Signalübertragung

Serotonerge Signalgebung stellt ein hochgradig weitverbreitetes neuromodulatorisches System dar, das Stimmung, Appetit, Schlaf-Wach-Zyklen, Schmerzwahrnehmung, Kognition und gastrointestinale Motilität reguliert. Serotonin (5-HT) wird aus L-Tryptophan via Tryptophan-Hydroxylase (TPH), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym, synthetisiert, wobei TPH1 peripher und TPH2 zentral ist; etwa 90 % des körpereigenen Serotonins wird im Darm produziert (Walther et al., 2003; Gershon, 2013). Zentrale serotonerge Neurone sind in den Raphe-Kernen konzentriert und projizieren weitläufig in das Vorderhirn, das Kleinhirn und das Rückenmark, wobei der dorsale Raphe-Kern kortikale und limbische Regionen und der mediane Raphe-Kern Hippocampus und Septum innerviert (Jacobs & Azmitia, 1992). Serotonin wirkt überwiegend über Volumenübertragung, diffundiert über Synapsen hinaus und moduliert große neuronale Populationen über längere Zeiträume (Bunin & Wightman, 1998). Die Signalgebung wird durch die Serotonin-Transporter (SERT)-vermittelte Wiederaufnahme und den MAO-Abbau beendet (Murphy et al., 2004).

Serotonin signalisiert über sieben Rezeptorfamilien (5-HT1 bis 5-HT7) mit mindestens 14 GPCRs sowie dem ionotropen 5-HT3-Rezeptor (Hoyer et al., 2002). 5-HT1-Rezeptoren (insbesondere 1A) koppeln an Gαi/o, hemmen cAMP und fungieren sowohl als postsynaptische Rezeptoren als auch als präsynaptische Autorezeptoren, die die Feuerrate der Raphe-Neurone via negativer Rückkopplung hemmen (Albert & Vahid-Ansari, 2019). 5-HT2-Rezeptoren (2A, 2B, 2C) koppeln an Gαq, aktivieren die Phospholipase C und erhöhen das intrazelluläre Calcium; 5-HT2A vermittelt die Wirkungen von Psychedelika (González-Maeso & Sealfon, 2009). 5-HT3-Rezeptoren sind Kationenkanäle, die eine schnelle Depolarisation vermitteln und für das Erbrechen relevant sind (Thompson & Lummis, 2007). 5-HT4, 5-HT6 und 5-HT7 koppeln an Gαs, stimulieren cAMP und beeinflussen Kognition und zirkadiane Rhythmen (Bockaert et al., 2006).

Funktionell fördert Serotonin die Sättigung (5-HT2C), moduliert Stimmung und Stressresilienz, reguliert die Wachheit und unterdrückt den REM-Schlaf und moduliert die Schmerzübertragung (Monti, 2011; Halford et al., 2007). Im Darm produziertes Serotonin reguliert Motilität und Sekretion, wobei 5-HT4 die Peristaltik fördert und 5-HT3 emetische Reflexe vermittelt (Gershon, 2013). Serotonin ist auch entscheidend für die Neuroentwicklung und beeinflusst neuronale Migration und Schaltkreisbildung (Gaspar et al., 2003). Pathologisch liegt eine reduzierte serotonerge Tonus der Major Depression und Angststörungen zugrunde, die mit SSRIs und SNRIs behandelt werden (Krishnan & Nestler, 2008; Cipriani et al., 2018). Auch OCD und Bulimie sprechen auf SSRIs an (Pigott & Seay, 1999). Migräne involviert eine serotonerge Dysregulation und wird mit 5-HT1B/1D-Agonisten (Triptane) behandelt (Goadsby et al., 2002). Das Serotonin-Syndrom resultiert aus übermäßiger serotonerger Aktivität, typischerweise durch Arzneimittelinteraktionen (Boyer & Shannon, 2005). Atypische Antipsychotika wirken via 5-HT2A/D2-Antagonismus (Meltzer et al., 2003). Therapeutisch sind 5-HT3-Antagonisten (z. B. Ondansetron) Antiemetika, 5-HT4-Agonisten behandeln Obstipation, und 5-HT2A-Agonisten wie Psilocybin werden bei therapieresistenter Depression untersucht (Carhart-Harris et al., 2016). Zusammenfassend reguliert die serotonerge Signalgebung durch ihre vielfältigen Rezeptorfamilien und ausgedehnten Projektionen Stimmung, Appetit, Schlaf, Schmerz und Darmfunktion; Dysfunktionen liegen Depression, Migräne und anderen Störungen zugrunde und machen sie zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.

Literatur

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