Wachstumsfaktoren

Wachstumsfaktoren sind sekretierte Polypeptide, die Zellproliferation, -differenzierung, -überleben, -migration und Gewebeorganisation regulieren, indem sie an Zelloberflächen-Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) binden. Die Ligandenbindung induziert eine Rezeptordimerisierung und -autophosphorylierung, was wiederum intrazelluläre Signalwege aktiviert – vor allem die RAS-MAPK- und PI3K-AKT-Wege –, die die Genexpression und das zelluläre Verhalten verändern. Wachstumsfaktoren können autokrin, parakrin oder endokrin wirken, und ihre Aktionen sind unter normalen physiologischen Bedingungen streng reguliert.

Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) bindet an den EGF-Rezeptor (EGFR/ErbB), ein Mitglied der ErbB-Familie von RTKs. Die EGFR-Aktivierung reguliert Mitogenese, Überleben und Differenzierung in Epithel- und anderen Zelltypen. Ihre Dysregulation durch Überexpression, Mutation oder autokrine Ligandenproduktion treibt mehrere Krebsarten an, insbesondere das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom, bei dem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Standardtherapie geworden sind. Andere Mitglieder der ErbB-Familie wie HER2 sind ebenfalls wichtige therapeutische Ziele bei Brust- und Magenkrebs.

Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) umfassen achtzehn sekretierte Liganden, die auf vier signalisierende FGFRs wirken. Die FGF-Signalübertragung ist essenziell für die Embryonalentwicklung, Organogenese und Gewebereparatur und reguliert zudem Stoffwechselfunktionen in adulten Geweben. Eine aberrante FGF-Signalübertragung trägt zu Entwicklungsdefekten, Stoffwechselstörungen und Krebs bei, wo sie Proliferation, Überleben und Therapiereistenz fördert. FGF-Rezeptorinhibitoren und Ligandenfallen werden für Krebs und Stoffwechselkrankheiten entwickelt.

Thrombozytenwachstumsfaktoren (PDGFs) umfassen vier Liganden – PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C und PDGF-D –, die auf zwei Rezeptoren wirken, PDGFRα und PDGFRβ. Die PDGF-Signalübertragung steuert die Rekrutierung und Proliferation von Fibroblasten, glatten Muskelzellen und Perizyten und ist kritisch für Wundheilung und Gewebereparatur. Eine dysregulierte PDGF-Signalübertragung fördert Fibrose, Atherosklerose und Krebs. Autokrine PDGF-Schleifen treiben Gliome und Sarkome an, während die parakrine Signalübertragung bei Epithelkrebsarten Tumorsthroma rekrutiert und Angiogenese sowie Metastasierung unterstützt.

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) ist der Hauptregulator der Angiogenese, der Bildung neuer Blutgefäße. Die VEGF-Signalübertragung ist für die physiologische Vaskulogenese während der Entwicklung sowie für die Angiogenese bei der Wundheilung und dem weiblichen Fortpflanzungszyklus erforderlich. Sie treibt jedoch auch die pathologische Angiogenese bei Tumoren und Netzhauterkrankungen voran, wo sie die Proliferation, Migration und Gefäßpermeabilität von Endothelzellen fördert. Anti-VEGF-Antikörper und Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren werden in der Onkologie und Ophthalmologie häufig eingesetzt, obwohl Resistenz und Off-Target-Effekte bedeutende Herausforderungen bleiben.