Noradrenerge und adrenerge Signalübertragung

Noradrenerge und adrenerge Signalgebung bilden die wichtigsten katecholaminergen Systeme, die die „Kampf-oder-Flucht“-Reaktion, Erregung, Aufmerksamkeit und die kardiovaskuläre Homöostase des Körpers vermitteln. Norepinephrin und Epinephrin werden aus L-Tyrosin via Tyrosinhydroxylase (geschwindigkeitsbestimmend), Dopamin-β-Hydroxylase (Umwandlung von Dopamin in Norepinephrin) und Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (Produktion von Epinephrin im Nebennierenmark) synthetisiert (Nagatsu, 1991; Axelrod, 1971). Norepinephrin fungiert hauptsächlich als Neurotransmitter, während Epinephrin vorwiegend als zirkulierendes Hormon wirkt (Goldstein, 2010).

Zentrale noradrenerge Neurone entspringen im Locus coeruleus (LC) und projizieren weitläufig zum Cortex, Hippocampus und Rückenmark, wodurch sie Erregung, Wachsamkeit und Aufmerksamkeit regulieren (Aston-Jones & Cohen, 2005). Der LC zeigt tonische (Grundaktivität) und phasische (bei salientem Reiz) Feuermodi. Die Signalgebung wird durch NET-vermittelte Wiederaufnahme und enzymatischen Abbau beendet (Eisenhofer et al., 2004). Norepinephrin und Epinephrin wirken über neun GPCR-Subtypen: α1 (Gαq, Vasokonstriktion), α2 (Gαi/o, präsynaptische Hemmung, Sedierung) und β1-3 (Gαs, kardiale Stimulation, Bronchodilatation, Lipolyse) (Philipp & Hein, 2004; Bylund, 1992). α2-Autorezeptoren gewährleisten eine negative Rückkopplung auf die Norepinephrin-Freisetzung.

Funktionell verstärkt das noradrenerge System Erregung, Aufmerksamkeit und Gedächtniskonsolidierung via einer umgekehrten U-förmigen Dosis-Wirkungs-Kurve (Arnsten, 2011). Peripher vermittelt es sympathische Vasokonstriktion, erhöhte Herzfrequenz und metabolische Mobilisierung. Pathologisch trägt die Degeneration des LC zum kognitiven Abbau bei Alzheimer- und Parkinson-Krankheit bei (Weinshenker, 2018). Eine dysregulierte noradrenerge Tonus ist bei PTSD (Übererregung), Depression (reduzierter Tonus) und ADHS involviert und wird mit NET-Inhibitoren wie Atomoxetin behandelt (Bymaster et al., 2002). β-Blocker (z. B. Propranolol) behandeln Hypertonie und Migräne; α1-Antagonisten (z. B. Prazosin) behandeln Hypertonie und BPH; α2-Agonisten (z. B. Clonidin) behandeln Hypertonie und ADHS (Ram & Kaplan, 2011). Zusammenfassend reguliert die noradrenerge/adrenerge Signalgebung über diverse α- und β-Rezeptoren Erregung, Aufmerksamkeit, autonome Funktion und Stress und besitzt therapeutische Relevanz bei neurodegenerativen, psychiatrischen und kardiovaskulären Erkrankungen.

Literatur

Arnsten, A. F. T. (2011). Catecholamine influences on dorsolateral prefrontal cortical networks. Biological Psychiatry, 69(12), e89–e99.

Aston-Jones, G., & Cohen, J. D. (2005). An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annual Review of Neuroscience, 28, 403–450.

Axelrod, J. (1971). Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173(3997), 598–606.

Bylund, D. B. (1992). Subtypes of α1- and α2-adrenergic receptors. FASEB Journal, 6(3), 832–839.

Bymaster, F. P., Katner, J. S., Nelson, D. L., et al. (2002). Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat. Neuropsychopharmacology, 27(5), 699–711.

Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

Goldstein, D. S. (2010). Adrenal responses to stress. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(8), 1433–1440.

Nagatsu, T. (1991). Genes for human catecholamine-synthesizing enzymes. Neuroscience Research, 12(2), 315–345.

Philipp, M., & Hein, L. (2004). Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacology & Therapeutics, 101(1), 65–74.

Ram, C. V. S., & Kaplan, N. M. (2011). Alpha-blockers in the treatment of hypertension. Journal of Clinical Hypertension, 13(7), 517–522.

Weinshenker, D. (2018). Long road to ruin: Noradrenergic dysfunction in neurodegenerative disease. Trends in Neurosciences, 41(4), 211–223.