Péptidos amiloides son una clase de proteínas mal plegadas que se agregan en fibrillas insolubles, desempeñando un papel central en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la amiloidosis sistémica. A pesar de décadas de investigación, los mecanismos subyacentes a la toxicidad de los amiloides aún no se entienden completamente.

Los péptidos amiloides son fragmentos cortos de proteínas que se ensamblan por sí mismos en fibrillas ricas en hojas β, formando placas amiloides en los tejidos. El péptido amiloide más estudiado, el amiloide-β (Aβ), está implicado en la enfermedad de Alzheimer, mientras que otros, como la α-sinucleína y el polipéptido amiloide de islotes (IAPP), están relacionados con la enfermedad de Parkinson y la diabetes tipo 2, respectivamente. Estos péptidos comparten un motivo estructural común, pero presentan mecanismos patológicos distintos, lo que los convierte en objetivos terapéuticos desafiantes.

Propiedades estructurales de los péptidos amiloides

Los péptidos amiloides tienen características estructurales distintas que contribuyen a su agregación y toxicidad:

• Estructura primaria: Los péptidos amiloides tienen típicamente entre 20 y 40 aminoácidos de longitud, con regiones hidrofóbicas que favorecen la agregación. Por ejemplo, los péptidos Aβ (por ejemplo, Aβ40 y Aβ42) se derivan de la proteína precursora amiloide (APP) vía escisión proteolítica.
• Estructura secundaria: Los péptidos amiloides adoptan una conformación de hoja β, lo que permite la formación de estructuras cruzadas de β que se apilan en fibrillas.
• Estructura terciaria y cuaternaria: Las fibrillas se estabilizan por enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas, formando agregados insolubles y altamente ordenados.

Patogénesis de los péptidos amiloides

Los péptidos amiloides contribuyen a la enfermedad a través de varios mecanismos:

• Neurotoxicidad:
  • Péptidos Aβ: Los oligómeros de Aβ alteran la función sináptica, inducen estrés oxidativo y desencadenan neuroinflamación, lo que lleva a la muerte neuronal.
  • α-Sinucleína: Los agregados de α-sinucleína forman cuerpos de Lewy, alterando la señalización de la dopamina y contribuyendo a la patología de la EP.
• Efectos sistémicos:
  • IAPP: El IAPP agregado daña las células β del páncreas, contribuyendo a la deficiencia de insulina en la diabetes tipo 2.
• Propagación similar a priones: Los agregados amiloides pueden propagarse entre las células de manera similar a los priones, propagando la patología a través de los tejidos.