Peptidi amiloidi sono una classe di proteine mal ripiegate che si aggregano in fibrille insolubili, svolgendo un ruolo centrale nelle malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e l'amiloidosi sistemica. Nonostante decenni di ricerca, i meccanismi alla base della tossicità degli amiloidi non sono ancora completamente compresi.

I peptidi amiloidi sono frammenti corti di proteine che si auto-assemblano in fibrille ricche di fogli β, formando placche amiloidi nei tessuti. Il peptide amiloide più studiato, amiloide-β (Aβ), è implicato nella malattia di Alzheimer, mentre altri, come α-sinucleina e il polipeptide amiloide delle isole (IAPP), sono legati al morbo di Parkinson e al diabete di tipo 2, rispettivamente. Questi peptidi condividono un motivo strutturale comune, ma presentano meccanismi patologici distinti, rendendoli obiettivi terapeutici impegnativi.

Proprietà strutturali dei peptidi amiloidi

I peptidi amiloidi hanno caratteristiche strutturali distintive che contribuiscono alla loro aggregazione e tossicità:

• Struttura primaria: I peptidi amiloidi sono generalmente lunghi da 20 a 40 amminoacidi, con regioni idrofobiche che promuovono l'aggregazione. Ad esempio, i peptidi Aβ (ad esempio Aβ40 e Aβ42) derivano dalla proteina precursore amiloide (APP) via clivaggio proteolitico.
• Struttura secondaria: I peptidi amiloidi adottano una conformazione a foglio β, consentendo la formazione di strutture incrociate in β che si impilano in fibrille.
• Struttura terziaria e quaternaria: Le fibrille sono stabilizzate da legami a idrogeno e interazioni idrofobiche, formando aggregati altamente ordinati e insolubili.

Patogenesi dei peptidi amiloidi

I peptidi amiloidi contribuiscono alla malattia attraverso vari meccanismi:

• Neurotossicità:
  • Peptidi Aβ: Gli oligomeri di Aβ disturbano la funzione sinaptica, inducono stress ossidativo e scatenano neuroinfiammazione, portando alla morte neuronale.
  • α-sinucleina: Gli aggregati di α-sinucleina formano corpi di Lewy, disturbano la segnalazione dopaminergica e contribuiscono alla patologia del morbo di Parkinson.
• Effetti sistemici:
  • IAPP: L'IAPP aggregato danneggia le cellule β del pancreas, contribuendo alla carenza di insulina nel diabete di tipo 2.
• Propagazione simile a prioni: Gli aggregati amiloidi possono diffondersi tra le cellule in modo simile ai prioni, propagando la patologia attraverso i tessuti.