Attivatori TET sono composti che potenziano l'attività degli enzimi Ten-Eleven Traslocazione (TET1, TET2 e TET3), che catalizzano l'ossidazione della 5-metilcitosina (5mC) in 5-idrossimetilcitosina (5hmC), avviando la demetilazione attiva del DNA. I metaboliti endogeni svolgono un ruolo critico nella regolazione della funzione TET: l'α-chetoglutarato (α-KG) funge da co-substrato essenziale, mentre la vitamina C (acido ascorbico) mantiene l'attività catalitica rigenerando il Fe(II) nel sito attivo dell'enzima.

Attivatori farmacologici

Diversi composti sintetici sono stati identificati come attivatori farmacologici degli enzimi TET. La mitoxantrone, un farmaco anticancro approvato dalla FDA, è stata scoperta attraverso lo screening ad alta produttività come un potente agonista TET, che aumenta i livelli di 5hmC e promuove la morte cellulare dipendente da TET in modelli di leucemia. Inoltre, la serie GLIX rappresenta una nuova classe di piccole molecole orali che restaurano selettivamente l'attività di TET2. Il composto principale, GLIX1, induce estesi danni al DNA nelle cellule tumorali, mostra una forte penetrazione cerebrale e ha dimostrato un'efficacia antitumorale promettente in modelli di xenoinnesto di glioblastoma.

Attivatori indiretti e composti naturali

• Inibitori dell'IDH: Agent come ivosidenib ed enasidenib ripristinano indirettamente l'attività di TET riducendo i livelli intracellulari di 2-idrossiglutarato (2-HG), un oncometabolita che inibisce competitivamente gli enzimi TET.
• Composti naturali: Molecole come l'acido retinoico, il resveratrolo, la curcumina e il sulforafano possono aumentare l'espressione di TET1 attraverso la modulazione di vie regolatrici epigenetiche.
• Inibitori della DNA metiltransferasi: Composti come la 5-azacitidina possono aumentare l'espressione di TET1 come parte di una risposta compensatoria all'ipometilazione del DNA, contribuendo al rimodellamento epigenetico.