Segnalazione dopaminergica

La segnalazione dopaminergica rappresenta un sistema neuromodulatorio unico che, a differenza della trasmissione rapida punto-a-punto delle sinapsi glutammatergiche o GABAergiche, opera attraverso la trasmissione volumetrica ed esercita un controllo protratto e dipendente dal contesto sul movimento, la motivazione, la ricompensa, la cognizione e la funzione endocrina. La dopamina viene sintetizzata a partire da L-tirosina tramite la tirosina idrossilasi (TH), l’enzima limitante la velocità, e la decarbossilasi degli aminoacidi aromatici L (Daubner et al., 2011). Nonostante sia prodotta da meno di 400.000 neuroni, i neuroni dopaminergici esercitano una profonda influenza attraverso proiezioni altamente divergenti dalla substantia nigra pars compacta (via nigrostraitale, controllo motorio), dall’area tegmentale ventrale (vie mesolimbica e mesocorticale, ricompensa e cognizione) e dall’ipotalamo (via tuberoinfundibolare, regolazione della prolattina) (Björklund & Dunnett, 2007; Haber & Knutson, 2010). Questi neuroni esibiscono modalità di scarica tonica (bassa frequenza) e fasica (burst); i burst fasici codificano errori di predizione della ricompensa e guidano l’apprendimento per rinforzo (Schultz, 2007). L’azione della dopamina termina principalmente mediante il reuptake mediato dal trasportatore della dopamina (DAT), con clearance extraneuronale da parte di COMT e MAO (Eisenhofer et al., 2004).

La dopamina segnala attraverso due classi di recettori accoppiati a proteine G: di tipo D1 (D1, D5) accoppiati a Gαs/olf, che stimolano l’AMPc; e di tipo D2 (D2, D3, D4) accoppiati a Gαi/o, che inibiscono l’AMPc e attivano i canali GIRK (Beaulieu & Gainetdinov, 2011). Nel corpo striato, i neuroni spinosi medi che esprimono D1 formano la via diretta che facilita il movimento, mentre i neuroni che esprimono D2 formano la via indiretta che sopprime il movimento; il loro equilibrio è essenziale per il controllo motorio (Gerfen & Surmeier, 2011). I recettori D2 funzionano anche come autoricettori presinaptici che inibiscono il rilascio di dopamina (Ford, 2014). La segnalazione dopaminergica opera su scale temporali più lente rispetto alla trasmissione ionotropica, modulando l’eccitabilità neuronale e la plasticità sinaptica attraverso cascade di fosforilazione sostenute (Surmeier et al., 2007).

La disfunzione dopaminergica è alla base di diversi importanti disturbi. La malattia di Parkinson comporta la degenerazione progressiva dei neuroni di dopamina nigrostraitali, trattata con levodopa o stimolazione cerebrale profonda (Kalia & Lang, 2015). La schizofrenia è associata a iperdopaminergia striatale (sintomi positivi) e ipodopaminergia prefrontale (sintomi negativi e cognitivi), spiegando l’azione terapeutica degli antagonisti dei recettori D2, sebbene i più recenti agonisti parziali offrano profili migliorati (Howes & Kapur, 2009). La dipendenza comporta la sensibilizzazione del sistema mesolimbico con neuroadattamenti di lunga durata (Volkow et al., 2011). L’ADHD è collegato a un tono dopaminergico ridotto, coerente con l’efficacia degli psicostimolanti (Swanson et al., 2007). La via tuberoinfundibolare inibisce tonicamente la prolattina; gli antagonisti D2 possono causare iperprolattinemia (Freeman et al., 2000). In conclusione, la segnalazione dopaminergica, attraverso le sue azioni modulatorie lente, le diverse famiglie di recettori e le vie di proiezione discrete, orchestra movimento, motivazione, cognizione e regolazione endocrina, rendendola un bersaglio terapeutico critico in neurologia e psichiatria.

Riferimenti

Beaulieu, J. M., & Gainetdinov, R. R. (2011). The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacological Reviews, 63(1), 182–217.

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Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

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Volkow, N. D., Wang, G. J., Fowler, J. S., & Tomasi, D. (2011). Addiction circuits in the human brain. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 52, 321–336.