Fattori di crescita
Os fatores de crescimento são polipeptídeos secretados que regulam a proliferação, diferenciação, sobrevivência, migração e organização tecidual por meio da ligação a receptores tirosina quinases de superfície celular (RTKs). A ligação do ligante induz a dimerização do receptor e a autofosforilação, o que por sua vez ativa cascatas de sinalização intracelular — mais notavelmente as vias RAS-MAPK e PI3K-AKT — que alteram a expressão gênica e o comportamento celular. Os fatores de crescimento podem agir de maneira autócrina, parácrina ou endócrina, e suas ações são rigidamente reguladas sob condições fisiológicas normais.
O fator de crescimento epidérmico (EGF) liga-se ao receptor de EGF (EGFR/ErbB), um membro da família ErbB de RTKs. A ativação do EGFR regula a mitogênese, a sobrevivência e a diferenciação em células epiteliais e de outros tipos. Sua desregulação por super expressão, mutação ou produção autócrina de ligantes impulsiona vários tipos de câncer, particularmente o câncer de pulmão de não pequenas células, onde os inibidores da tirosina quinase do EGFR se tornaram terapia padrão. Outros membros da família ErbB, como o HER2, também são importantes alvos terapêuticos em cânceres de mama e gástrico.
Os fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs) compreendem dezoito ligantes secretados que agem sobre quatro FGFRs de sinalização. A sinalização por FGF é essencial para o desenvolvimento embrionário, organogênese e reparo tecidual, e também regula funções metabólicas em tecidos adultos. A sinalização aberrante de FGF contribui para defeitos de desenvolvimento, distúrbios metabólicos e câncer, onde promove proliferação, sobrevivência e resistência à terapia. Inibidores do receptor de FGF e armadilhas de ligantes estão sendo desenvolvidos para o câncer e doenças metabólicas.
Os fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGFs) incluem quatro ligantes — PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C e PDGF-D — que agem em dois receptores, PDGFRα e PDGFRβ. A sinalização por PDGF controla o recrutamento e a proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e pericitos, sendo crítica para a cicatrização de feridas e o reparo tecidual. A sinalização desregulada de PDGF promove fibrose, aterosclerose e câncer. Alças autócrinas de PDGF impulsionam gliomas e sarcomas, enquanto a sinalização parácrina em cânceres epiteliais recruta estroma tumoral e apoia a angiogênese e a metástase.
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é o principal regulador da angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos. A sinalização por VEGF é necessária para a vasculogênese fisiológica durante o desenvolvimento e para a angiogênese na cicatrização de feridas e no ciclo reprodutivo feminino. No entanto, ela também impulsiona a angiogênese patológica em tumores e doenças da retina, onde promove a proliferação, migração e permeabilidade vascular de células endoteliais. Anticorpos anti-VEGF e inibidores da tirosina quinase de receptores são amplamente utilizados em oncologia e oftalmologia, embora a resistência e os efeitos fora do alvo permaneçam como desafios significativos.