Segnalazione GABAergica

La segnalazione GABAergica costituisce il principale sistema di neurotrasmettitori inibitori nel sistema nervoso centrale maturo dei mammiferi, fornendo il contrappeso essenziale all'eccitazione glutammatergica e plasmando così la dinamica delle reti neurali, le oscillazioni ritmiche e l'elaborazione delle informazioni. L'acido γ-aminobutirrico (GABA) viene sintetizzato esclusivamente a partire dal glutammato dalla decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD), che esiste in due isoforme, GAD65 e GAD67, con la GAD67 che mantiene i livelli basali di GABA e la GAD65 che fornisce il pool prontamente rilasciabile per la trasmissione sinaptica (Erlander et al., 1991; Soghomonian & Martin, 1998). Nonostante rappresentino solo il 20-30 % di tutte le sinapsi centrali, gli interneuroni GABAergici esercitano un controllo sproporzionato sull'eccitabilità neuronale grazie al loro targeting strategico perisomático e dendritico delle cellule principali (Somogyi et al., 1998). Il GABA viene impacchettato nelle vescicole sinaptiche dal trasportatore vescicolare degli aminoacidi inibitori (VIAAT) e rilasciato mediante esocitosi calcio-dipendente; la segnalazione viene terminata dai trasportatori di GABA sodio-dipendenti ad alta affinità (GAT-1 sui neuroni, GAT-3 sugli astrociti), che rimuovono il GABA dalla fessura e consentono il riciclo via il ciclo glutammato-glutammina (Borden, 1996; Bak et al., 2006).

Il GABA agisce attraverso tre classi di recettori: i recettori ionotropici GABAA e GABAC, che mediano l'inibizione rapida cloruro-dipendente, e i recettori metabotropici GABAB, che mediano risposte più lente accoppiate a proteine G (Bormann, 2000; Bettler et al., 2004). I recettori GABAA sono assemblaggi pentamerici, tipicamente composti da due subunità α, due β e una γ, con 19 subunità note che forniscono un'enorme diversità funzionale; il sottotipo più abbondante è α1β2γ2, che media l'inibizione classica sensibile alle benzodiazepine (Olsen & Sieghart, 2008). Dopo il legame del GABA, il recettore apre un poro permeabile al cloruro; la direzione del flusso di cloruro dipende dal gradiente di cloruro, determinato dal cotrasportatore potassio-cloruro KCC2. Nei neuroni immaturi, il cloruro intracellulare elevato rende il GABA depolarizzante, un passaggio di sviluppo essenziale per la formazione precoce delle reti (Rivera et al., 1999; Ben-Ari, 2002). I recettori GABAB sono eterodimeri obbligati (GABAB1/GABAB2) che si accoppiano a Gαi/o, inibendo l'adenilato ciclasi, modulando i canali del calcio e attivando i canali del potassio GIRK, producendo una lenta iperpolarizzazione (Luscher et al., 1997). Una caratteristica distintiva della segnalazione GABAergica è l'ampia eterogeneità degli interneuroni, classificati per morfologia e marcatori come parvalbumina (PV+), somatostatina (SST+) e peptide intestinale vasoattivo (VIP+); le cellule a cesto PV+ forniscono una potente inibizione perisomática che controlla l'output degli spike, mentre gli interneuroni SST+ e VIP+ modulano rispettivamente l'integrazione dendritica e la disinibizione (Ascoli et al., 2008; Tremblay et al., 2016). Oltre all'inibizione sinaptica rapida («fasica»), i recettori GABAA extrasinaptici contenenti subunità δ o α4/6 mediano un'inibizione «tonica» persistente in risposta al GABA ambientale, impostando l'eccitabilità neuronale globale (Farrant & Nusser, 2005; Belelli et al., 2009).

La segnalazione GABAergica è il principale bersaglio di diverse importanti classi di farmaci. Le benzodiazepine si legano all'interfaccia delle subunità α-γ, potenziando allostericamente la frequenza di apertura del canale per produrre effetti ansiolitici, sedativi e anticonvulsivanti (Rudolph & Knoflach, 2011). I barbiturici aumentano la durata di apertura del canale, mentre gli anestetici generali come il propofol potenziano anche la funzione del GABAA; il flumazenil agisce come antagonista del sito delle benzodiazepine (Möhler et al., 2002). L'agonista GABAB baclofene è utilizzato per la spasticità (Bowery, 2006). L'inibizione GABAergica disfunzionale è alla base di numerosi disturbi neurologici e psichiatrici. L'inibizione ridotta predispone all'epilessia e le mutazioni nei geni dei recettori GABAA (ad es. GABRG2) sono associate a sindromi epilettiche genetiche (Macdonald et al., 2010). La funzione GABAergica compromessa, in particolare negli interneuroni PV+ e SST+, è implicata nella schizofrenia, mentre lo squilibrio eccitazione-inibizione contribuisce ai disturbi dello spettro autistico (Lewis et al., 2012; Rubenstein & Merzenich, 2003). Nella malattia di Alzheimer, la disruzione dei circuiti GABAergici contribuisce all'ipereccitabilità della rete (Villette & Villette, 2015). Le strategie terapeutiche includono modulatori allosterici positivi selettivi per subunità con profili di effetti collaterali migliorati e steroidi neuroattivi mirati ai recettori extrasinaptici, come esemplificato dal brexanolone per la depressione post-partum (Kanes et al., 2017). In conclusione, la segnalazione GABAergica opera attraverso diversi sottotipi di recettori, classi di interneuroni e modalità fasica versus tonica per fornire l'inibizione essenziale, e la sua disfunzione è centrale in un ampio spettro di malattie neuropsichiatriche, rendendola un bersaglio critico per l'intervento terapeutico.

Riferimenti

Ascoli, G. A., Alonso-Nanclares, L., Anderson, S. A., et al. (2008). Petilla terminology: Nomenclature of features of GABAergic interneurons of the cerebral cortex. Nature Reviews Neuroscience, 9(7), 557–568.

Bak, L. K., Schousboe, A., & Waagepetersen, H. S. (2006). The glutamate/GABA-glutamine cycle: Aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. Journal of Neurochemistry, 98(3), 641–653.

Belelli, D., Lambert, J. J., & Herd, M. B. (2009). The role of extrasynaptic GABA receptors in the regulation of neuronal excitability. Current Opinion in Pharmacology, 9(1), 47–53.

Ben-Ari, Y. (2002). Excitatory actions of GABA during development: The nature of the nurture. Nature Reviews Neuroscience, 3(9), 728–739.

Bettler, B., Kaupmann, K., Mosbacher, J., & Gassmann, M. (2004). Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors. Physiological Reviews, 84(3), 835–867.

Borden, L. A. (1996). GABA transporter heterogeneity: Pharmacology and cellular localization. Neurochemistry International, 29(4), 335–356.

Bormann, J. (2000). The 'ABC' of GABA receptors. Trends in Pharmacological Sciences, 21(1), 16–19.

Bowery, N. G. (2006). GABAB receptor: A site of therapeutic benefit. Current Opinion in Pharmacology, 6(1), 37–43.

Erlander, M. G., Tillakaratne, N. J. K., Feldblum, S., et al. (1991). Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron, 7(1), 91–100.

Farrant, M., & Nusser, Z. (2005). Variations on an inhibitory theme: Phasic and tonic activation of GABAA receptors. Nature Reviews Neuroscience, 6(3), 215–229.

Kanes, S., Colquhoun, H., Gunduz-Bruce, H., et al. (2017). Brexanolone (SAGE-547 injection) in post-partum depression: A randomised controlled trial. The Lancet, 390(10093), 480–489.

Lewis, D. A., Curley, A. A., Glausier, J. R., & Volk, D. W. (2012). Cortical parvalbumin interneurons and cognitive dysfunction in schizophrenia. Trends in Neurosciences, 35(1), 57–67.

Luscher, C., Jan, L. Y., Stoffel, M., et al. (1997). G protein-coupled inwardly rectifying K+ channels (GIRKs) mediate postsynaptic but not presynaptic transmitter actions in hippocampal neurons. Neuron, 19(3), 687–695.

Macdonald, R. L., Kang, J. Q., & Gallagher, M. J. (2010). Mutations in GABAA receptor subunits associated with genetic epilepsies. Journal of Physiology, 588(11), 1861–1869.

Möhler, H., Fritschy, J. M., & Rudolph, U. (2002). A new benzodiazepine pharmacology. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 300(1), 2–8.

Olsen, R. W., & Sieghart, W. (2008). International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: Classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Pharmacological Reviews, 60(3), 243–260.

Rivera, C., Voipio, J., Payne, J. A., et al. (1999). The K+/Cl− co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Nature, 397(6716), 251–255.

Rubenstein, J. L. R., & Merzenich, M. M. (2003). Model of autism: Increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems. Genes, Brain and Behavior, 2(5), 255–267.

Rudolph, U., & Knoflach, F. (2011). Beyond classical benzodiazepines: Novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nature Reviews Drug Discovery, 10(9), 685–697.

Soghomonian, J. J., & Martin, D. L. (1998). Two isoforms of glutamate decarboxylase: Why? Trends in Pharmacological Sciences, 19(12), 500–505.

Somogyi, P., Tamás, G., Lujan, R., & Buhl, E. H. (1998). Salient features of synaptic organisation in the cerebral cortex. Brain Research Reviews, 26(2-3), 113–135.

Tremblay, R., Lee, S., & Rudy, B. (2016). GABAergic interneurons in the neocortex: From cellular properties to circuits. Neuron, 91(2), 260–292.

Villette, V., & Villette, M. (2015). GABAergic dysfunction in Alzheimer's disease. Neurology International, 7(1), 17.