Segnalazione serotoninergica

La segnalazione serotoninergica costituisce un sistema neuromodulatorio altamente pervasivo che regola l’umore, l’appetito, i cicli sonno-veglia, la percezione del dolore, la cognizione e la motilità gastrointestinale. La serotonina (5-HT) è sintetizzata a partire da L-triptofano via triptofano idrossilasi (TPH), l’enzima limitante della velocità, di cui TPH1 è periferica e TPH2 è centrale; circa il 90 % della serotonina corporea è prodotta nell’intestino (Walther et al., 2003; Gershon, 2013). I neuroni serotoninergici centrali si raggruppano nei nuclei del rafe e proiettano ampiamente nel prosencefalo, nel cervelletto e nel midollo spinale; il rafe dorsale innerva le regioni corticali e limbiche, mentre il rafe mediano si dirige all’ippocampo e al setto (Jacobs & Azmitia, 1992). La serotonina opera prevalentemente mediante trasmissione volumetrica, diffondendosi oltre le sinapsi per modulare grandi popolazioni neuronali su scale temporali prolungate (Bunin & Wightman, 1998). La segnalazione è terminata dal reuptake mediato dal trasportatore della serotonina (SERT) e dalla degradazione da parte della MAO (Murphy et al., 2004).

La serotonina segnala attraverso sette famiglie di recettori (5-HT1 fino a 5-HT7) che comprendono almeno 14 GPCR, più il recettore ionotropico 5-HT3 (Hoyer et al., 2002). I recettori 5-HT1 (in particolare 1A) si accoppiano a Gαi/o, inibiscono il cAMP e funzionano sia come recettori postsinaptici sia come autorrecettori presinaptici che inibiscono il firing del rafe via feedback negativo (Albert & Vahid-Ansari, 2019). I recettori 5-HT2 (2A, 2B, 2C) si accoppiano a Gαq, attivano la fosfolipasi C e aumentano il calcio intracellulare; il 5-HT2A media gli effetti degli psichedelici (González-Maeso & Sealfon, 2009). I recettori 5-HT3 sono canali cationici che mediano una rapida depolarizzazione, rilevanti per l’emesi (Thompson & Lummis, 2007). I 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7 si accoppiano a Gαs, stimolano il cAMP e influenzano la cognizione e i ritmi circadiani (Bockaert et al., 2006).

Funzionalmente, la serotonina promuove la sazietà (5-HT2C), modula l’umore e la resilienza allo stress, regola la veglia e sopprime il sonno REM, e modula la trasmissione del dolore (Monti, 2011; Halford et al., 2007). La serotonina derivata dall’intestino regola la motilità e la secrezione, con il 5-HT4 che promuove la peristalsi e il 5-HT3 che media i riflessi emetici (Gershon, 2013). La serotonina è anche critica per lo sviluppo neurale, influenzando la migrazione neuronale e la formazione dei circuiti (Gaspar et al., 2003). Patologicamente, un tono serotoninergico ridotto è alla base della depressione maggiore e dell’ansia, trattate con SSRI e SNRI (Krishnan & Nestler, 2008; Cipriani et al., 2018). Anche il DOC e la bulimia rispondono agli SSRI (Pigott & Seay, 1999). L’emicrania coinvolge una disregolazione serotoninergica e viene trattata con agonisti 5-HT1B/1D (triptani) (Goadsby et al., 2002). La sindrome da serotonina risulta da un’eccessiva attività serotoninergica, tipicamente da interazioni farmacologiche (Boyer & Shannon, 2005). Gli antipsicotici atipici agiscono via antagonismo 5-HT2A/D2 (Meltzer et al., 2003). Terapeuticamente, gli antagonisti 5-HT3 (ad es. ondansetron) sono antiemetici, gli agonisti 5-HT4 trattano la stitichezza, e gli agonisti 5-HT2A come la psilocibina sono in fase di studio per la depressione resistente al trattamento (Carhart-Harris et al., 2016). In conclusione, la segnalazione serotoninergica, attraverso le sue diverse famiglie di recettori e le ampie proiezioni, regola umore, appetito, sonno, dolore e funzione intestinale; la disfunzione è alla base di depressione, emicrania e altri disturbi, rendendola un importante bersaglio terapeutico.

Riferimenti

Albert, P. R., & Vahid-Ansari, F. (2019). The 5-HT1A receptor: Signaling to behavior. Biochimie, 161, 34–45.

Bockaert, J., Claeysen, S., Bécamel, C., et al. (2006). 5-HT4 receptors: A decade of research. Pharmacology & Therapeutics, 111(3), 632–649.

Boyer, E. W., & Shannon, M. (2005). The serotonin syndrome. New England Journal of Medicine, 352(11), 1112–1120.

Bunin, M. A., & Wightman, R. M. (1998). Quantitative evaluation of 5-hydroxytryptamine (serotonin) neuronal release and uptake: An investigation of extrasynaptic transmission. Journal of Neuroscience, 18(13), 4854–4860.

Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Rucker, J., et al. (2016). Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: An open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry, 3(7), 619–627.

Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., et al. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366.

Gaspar, P., Cases, O., & Maroteaux, L. (2003). The developmental role of serotonin: News from mouse molecular genetics. Nature Reviews Neuroscience, 4(12), 1002–1012.

Gershon, M. D. (2013). 5-Hydroxytryptamine (serotonin) in the gastrointestinal tract. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 20(1), 14–21.

Goadsby, P. J., Lipton, R. B., & Ferrari, M. D. (2002). Migraine—Current understanding and treatment. New England Journal of Medicine, 346(4), 257–270.

González-Maeso, J., & Sealfon, S. C. (2009). Psychedelics and schizophrenia. Trends in Neurosciences, 32(4), 225–232.

Halford, J. C. G., Harrold, J. A., Boyland, E. J., et al. (2007). Serotonergic drugs and the treatment of obesity. Current Drug Targets, 8(2), 287–294.

Hoyer, D., Hannon, J. P., & Martin, G. R. (2002). Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 71(4), 533–554.

Jacobs, B. L., & Azmitia, E. C. (1992). Structure and function of the brain serotonin system. Physiological Reviews, 72(1), 165–229.

Krishnan, V., & Nestler, E. J. (2008). The molecular neurobiology of depression. Nature, 455(7215), 894–902.

Meltzer, H. Y., Li, Z., Kaneda, Y., & Ichikawa, J. (2003). Serotonin receptors: Their key role in drugs to treat schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 27(7), 1159–1172.

Monti, J. M. (2011). Serotonin control of sleep-wake behavior. Sleep Medicine Reviews, 15(4), 269–281.

Murphy, D. L., Lerner, A., Rudnick, G., & Lesch, K. P. (2004). Serotonin transporter: Gene, genetic disorders, and pharmacogenetics. Molecular Interventions, 4(2), 109–123.

Pigott, T. A., & Seay, S. M. (1999). A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 60(2), 101–106.

Thompson, A. J., & Lummis, S. C. R. (2007). The 5-HT3 receptor as a therapeutic target. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 11(4), 527–540.

Walther, D. J., Peter, J. U., Bashammakh, S., et al. (2003). Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. Science, 299(5603), 76.