Segnalazione colinergica

La segnalazione colinergica è un sistema di neurotrasmettitori fondamentale che opera sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico, mediando la trasmissione rapida nella giunzione neuromuscolare, nei gangli autonomici e nel cervello, dove regola attenzione, apprendimento, memoria e arousal.

L'acetilcolina (ACh) è sintetizzata da colina e acetil-CoA dalla colina acetiltransferasi (ChAT) e confezionata in vescicole dal VAChT (Oda, 1999; Parsons et al., 1993). La segnalazione è terminata dall'acetilcolinesterasi (AChE), che idrolizza l'ACh in millisecondi; la colina rilasciata viene riciclata via il trasportatore di colina ad alta affinità (CHT1) (Soreq & Seidman, 2001). L'ACh agisce attraverso due classi di recettori: i recettori nicotinici ionotropici (nAChR), che sono canali cationici pentamerici, e i recettori muscarinici metabotropici (mAChR), che sono accoppiati a proteine G (Changeux, 2010; Wess et al., 2007). Gli nAChR di tipo muscolare mediano la contrazione neuromuscolare, mentre gli nAChR neuronali (ad es. α4β2, α7) mediano la trasmissione rapida e la modulazione presinaptica nel cervello (Dani & Bertrand, 2007).

I cinque sottotipi muscarinici (M1-M5) si accoppiano a Gαq (M1, M3, M5) o Gαi/o (M2, M4); i recettori M1 sono critici per la cognizione, gli M2 sono autorecettori presinaptici e gli M3 mediano le risposte parasimpatiche periferiche (Caulfield & Birdsall, 1998). I neuroni colinergici centrali originano nel prosencefalo basale (innervando corteccia e ippocampo) e nel tegmento peduncolopontino (regolando l'arousal), mentre la segnalazione colinergica periferica controlla tutte le funzioni motorie somatiche e postgangliari parasimpatiche (Mesulam, 2004; Picciotto et al., 2012). La disfunzione colinergica è alla base della malattia di Alzheimer, dove la degenerazione del prosencefalo basale causa il declino cognitivo, trattato sintomaticamente con inibitori della colinesterasi (Francis et al., 1999). La miastenia gravis risulta dall'attacco autoimmune agli nAChR muscolari, trattata con piridostigmina (Drachman, 1994). L'avvelenamento da organofosforati inibisce irreversibilmente l'AChE, gestito con atropina e pralidossima (Eddleston et al., 2008). La dipendenza da nicotina è guidata dagli nAChR nell'area tegmentale ventrale (Picciotto et al., 1998). I modulatori muscarinici selettivi di sottotipo sono in fase di studio per Alzheimer e schizofrenia (Conn et al., 2009).

In conclusione, la segnalazione colinergica, attraverso azioni nicotiniche rapide e muscariniche più lente, controlla le funzioni neuromuscolari, autonomiche e cognitive, con la disfunzione centrale nell'Alzheimer, nella miastenia e nella dipendenza.

Riferimenti

Caulfield, M. P., & Birdsall, N. J. M. (1998). International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacological Reviews, 50(2), 279–290.

Changeux, J. P. (2010). The nicotinic acetylcholine receptor and the molecular basis of drug action. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 50, 5–26.

Conn, P. J., Jones, C. K., & Lindsley, C. W. (2009). Subtype-selective allosteric modulators of muscarinic receptors for the treatment of CNS disorders. Trends in Pharmacological Sciences, 30(3), 148–155.

Dani, J. A., & Bertrand, D. (2007). Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms in the central nervous system. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 47, 699–729.

Drachman, D. B. (1994). Myasthenia gravis. New England Journal of Medicine, 330(25), 1797–1810.

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Francis, P. T., Palmer, A. M., Snape, M., & Wilcock, G. K. (1999). The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: A review of progress. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 66(2), 137–147.

Mesulam, M. M. (2004). The cholinergic innervation of the human cerebral cortex. Progress in Brain Research, 145, 67–78.

Oda, Y. (1999). Choline acetyltransferase: The structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system. Pathology International, 49(11), 921–937.

Parsons, S. M., Prior, C., & Marshall, I. G. (1993). Acetylcholine transport, storage, and release. International Review of Neurobiology, 35, 279–390.

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Picciotto, M. R., Higley, M. J., & Mineur, Y. S. (2012). Acetylcholine as a neuromodulator: Cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron, 76(1), 116–129.

Soreq, H., & Seidman, S. (2001). Acetylcholinesterase—New roles for an old actor. Nature Reviews Neuroscience, 2(4), 294–302.

Wess, J., Eglen, R. M., & Gautam, D. (2007). Muscarinic acetylcholine receptors: Mutant mice provide new insights for drug development. Nature Reviews Drug Discovery, 6(9), 721–733.