4. Interface materno-fœtale
L'interface materno-fœtale s'établit grâce à la différenciation coordonnée des lignées trophoblastiques et à leurs interactions réciproques avec les cellules stromales et immunitaires déciduales, qui régulent le développement placentaire, le remodelage vasculaire et l'homéostasie immunitaire. Les progéniteurs cytotrophoblastiques villeux prolifèrent et se différencient soit par fusion cellulaire en un syncytiotrophoblaste multinucléé, qui assure les échanges de nutriments et les fonctions endocrines, soit en trophoblastes extravilleux (EVT), qui acquièrent un phénotype invasif au cours d'un processus de différenciation de type transition épithélio-mésenchymateuse. La différenciation et l'invasion des EVT sont régulées par des réseaux de signalisation intégrés, comprenant notamment les voies WNT/β-caténine, TGF-β/SMAD, Notch, Hippo–YAP/TAZ, PI3K–AKT et les voies HIF sensibles à l'oxygène, ainsi que par un remodelage coordonné de la matrice extracellulaire impliquant MMP2, MMP9, les métalloprotéinases matricielles associées à la membrane, d'autres systèmes protéolytiques, leurs inhibiteurs tissulaires (TIMPs), le changement du profil d'expression des intégrines et la signalisation locale des facteurs de croissance.
Une caractéristique déterminante de l'invasion trophoblastique réside dans le dialogue immunitaire spécialisé entre les EVT et les cellules immunitaires déciduales. Les EVT expriment la molécule non classique du complexe majeur d'histocompatibilité HLA-G, ainsi que HLA-C, tandis que les molécules classiques HLA-A et HLA-B ne sont pas exprimées. HLA-G interagit avec des récepteurs inhibiteurs, notamment LILRB1 et LILRB2, tandis que les interactions impliquant KIR2DL4 restent encore incomplètement élucidées. Les différents allotypes de HLA-C interagissent avec des récepteurs maternels activateurs ou inhibiteurs de type immunoglobuline des cellules tueuses (KIR), exprimés par les cellules tueuses naturelles déciduales (dNK). Les combinaisons génétiques entre les KIR maternels et les allotypes fœtaux de HLA-C influencent l'activation des cellules dNK, l'invasion trophoblastique et le remodelage vasculaire utérin, certaines interactions récepteur-ligand altérées étant associées à une placentation déficiente. Plutôt que d'exercer une activité cytotoxique, les cellules dNK sécrètent des facteurs angiogéniques et immunorégulateurs qui favorisent la migration des EVT et coopèrent avec les trophoblastes invasifs, les macrophages et les cellules vasculaires lors du remodelage des artères spiralées. Les macrophages décidaux contribuent quant à eux au remodelage de la matrice extracellulaire, à l'élimination des cellules apoptotiques et à la régulation immunitaire.
La tolérance immunitaire à l'interface materno-fœtale est renforcée par la différenciation des cellules stromales déciduales et par des réseaux immunorégulateurs locaux. Les cellules stromales déciduales remodèlent la matrice extracellulaire, régulent le recrutement et la migration des leucocytes et produisent des cytokines et des chimiokines qui modulent la fonction des cellules immunitaires. Le TGF-β et IL-10 limitent les réponses inflammatoires tout en favorisant l'établissement de phénotypes immunorégulateurs, tandis que l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) déplète le tryptophane et génère des métabolites de la kynurénine qui inhibent l'activation des lymphocytes T effecteurs et favorisent la tolérance immunitaire. Ces mécanismes agissent conjointement avec la signalisation dépendante de HLA-G et d'autres mécanismes de points de contrôle immunitaires, notamment la signalisation impliquant PD-L1 et CD39/CD73, afin de maintenir la tolérance vis-à-vis du fœtus tout en préservant les mécanismes de défense antimicrobienne.
Une placentation normale dépend également d'une angiogenèse placentaire et d'un remodelage vasculaire utéroplacentaire finement régulés. VEGF-A exerce ses effets par l'intermédiaire de VEGFR1 (FLT1) et de VEGFR2 (KDR), tandis que le facteur de croissance placentaire (PlGF) se lie principalement à VEGFR1, contribuant ainsi à la prolifération endothéliale, à la ramification vasculaire et au remodelage des vaisseaux. Un équilibre approprié de la signalisation angiogénique coordonne l'invasion trophoblastique et le développement de la vascularisation utéroplacentaire, tandis qu'une dérégulation des voies VEGF/PlGF est fortement associée à l'insuffisance placentaire et à la prééclampsie.
Les études mécanistiques actuelles associent plusieurs plateformes expérimentales complémentaires. L'isolement de trophoblastes humains primaires du premier trimestre, les organoïdes trophoblastiques et les systèmes de culture placentaire tridimensionnels permettent de reproduire in vitro la différenciation des lignées trophoblastiques et les processus d'invasion. Le séquençage de l'ARN à l'échelle de la cellule unique et la transcriptomique spatiale appliqués à la décidue et aux villosités choriales du premier trimestre permettent d'identifier les populations de trophoblastes, de cellules stromales, endothéliales, de cellules dNK, de macrophages et d'autres cellules immunitaires, ainsi que leurs interactions ligand-récepteur. La cytométrie en flux permet de caractériser les sous-populations de cellules immunitaires déciduales, tandis que l'immunofluorescence multiplex et la cytométrie de masse par imagerie permettent de localiser HLA-G, HLA-C et d'autres marqueurs de lignage au sein des tissus placentaires. Les tests ELISA et les dosages multiplex de cytokines permettent de quantifier le TGF-β, l'IL-10, le PlGF et le VEGF, tandis que les approches de perturbation génique par CRISPR–Cas9 ou par siRNA ciblant des gènes associés à l'invasion permettent d'identifier les régulateurs moléculaires de la différenciation des EVT, du remodelage de la matrice extracellulaire et de la communication materno-fœtale.