Heparine is een krachtig anticoagulans dat behoort tot de familie van sterk gesulfateerde glycosaminoglycanen en voornamelijk wordt gewonnen uit dierlijke weefsels. Het speelt een centrale rol bij de preventie en behandeling van trombose door interactie met plasmawitstoffen die betrokken zijn bij de stollingcascade.
Chemische Structuur
Heparine bestaat uit herhalende disacharide-eenheden bestaande uit uronzuur, voornamelijk iduronzuur (IdoA) met 2-O-sulfatering, en N-gesulfateerd glucosamine (GlcNS), dat vaak 6-O-gesulfateerd is. Deze structuur resulteert in een molecuulgewicht van 3 tot 30 kDa, waarbij de meeste commerciële preparaten gemiddeld 12–15 kDa bedragen. Een karakteristieke pentasacharide-sequentie in het polymeer bindt specifiek aan antitrombine III (AT). De hoge dichtheid en precieze positionering van sulfaatgroepen, gecombineerd met een flexibele helische conformatie, maken sterke en selectieve eiwitinteracties mogelijk.
Biosynthese en Relatie met Heparaansulfaat
De biosynthese van heparine lijkt sterk op die van heparaansulfaat (HS), maar resulteert in een veel hogere mate van sulfatering. De synthese begint in het Golgi-apparaat met de hechting van een xylose-residu aan serine-resten van kernproteïnen, gevolgd door ketenverlenging door de enzymen EXT en EXTL. Vervolgmodificaties omvatten N-sulfatering door NDST-enzymen, O-sulfatering door HS2ST, HS6ST en HS3ST, en epimerisatie van glucuronzuur naar iduronzuur. Heparine wordt voornamelijk geproduceerd door mestcellen en bevat sterk gesulfateerde NS-domeinen zoals IdoA2S–GlcNS6S in veel hogere frequentie dan weefsel-afkomstig HS.
Werkingsmechanisme
Heparine oefent zijn anticoagulerende werking uit door via zijn specifieke pentasacharide-sequentie te binden aan antitrombine, wat een conformatie verandering induceert die de antitrombine-gemedieerde remming van trombina (factor IIa) en factor Xa tot 1000-voudig versnelt. Langere heparineketens kunnen tegelijkertijd antitrombine en trombina binden en vormen een ternair complex dat de remming verder versterkt. Dit mechanisme onderdrukt voornamelijk de fibrinevorming zonder de plaatjesfunctie direct te beïnvloeden, waardoor heparine zich onderscheidt van directe orale anticoagulantia.
