TET-activatoren zijn verbindingen die de activiteit van Ten-Eleven Translocatie-enzymen (TET1, TET2 en TET3) verbeteren. Deze enzymen katalyseren de oxidatie van 5-methylcytosine (5mC) tot 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), waardoor actieve DNA-demethylatie wordt gestart. Endogene metabolieten spelen een cruciale rol bij de regulatie van de TET-functie: α-ketoglutaar (α-KG) fungeert als een essentieel co-substraat, terwijl vitamine C (ascorbinezuur) de katalytische activiteit in stand houdt door Fe(II) in de actieve site van het enzym te regenereren.
Farmacologische activatoren
Meerdere synthetische verbindingen zijn geïdentificeerd als farmacologische activatoren van TET-enzymen. Mitoxantron, een door de FDA goedgekeurd kankermedicijn, werd ontdekt via high-throughput screening als een krachtige TET-agonist die de 5hmC-niveaus verhoogt en TET-afhankelijke celdood bevordert in leukemiemodellen. Bovendien vertegenwoordigt de GLIX-serie een nieuwe klasse van oraal beschikbare kleine moleculen die selectief de TET2-activiteit herstellen. De leidende verbinding, GLIX1, induceert uitgebreide DNA-schade in kankercellen, toont sterke hersenpenetratie en heeft veelbelovende antitumorale werkzaamheid laten zien in glioblastoom-xenograftmodellen.
Indirecte activatoren en natuurlijke verbindingen
- IDH-remmers: Middelen zoals ivosidenib en enasidenib herstellen indirect de TET-activiteit door de intracellulaire niveaus van 2-hydroxyglutaar (2-HG) te verlagen, een oncometaboliet dat TET-enzymen competitief remt.
- Natuurlijke verbindingen: Moleculen zoals retinoïnezuur, resveratrol, curcumine en sulforafaans kunnen de TET1-expressie verbeteren door modulatie van epigenetische regulerende paden.
- DNA-methyltransferase-remmers: Verbindingen zoals 5-azacytidine kunnen de TET1-expressie verhogen als onderdeel van een compenserende reactie op DNA-hypomethylatie, wat bijdraagt aan epigenetische hermodellering.