Amyloïde-peptiden zijn een klasse van verkeerd gevouwen eiwitten die zich aggregateren tot onoplosbare fibrillen en een centrale rol spelen bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD) en systemische amyloïdose. Ondanks tientallen jaren van onderzoek worden de mechanismen die ten grondslag liggen aan de amyloïde-toxiciteit nog niet volledig begrepen.

Amyloïde-peptiden zijn korte eiwitfragmenten die zichzelf assembleren tot β-vouwbladrijke fibrillen, die amyloïde-plaque's in weefsels vormen. Het meest bestudeerde amyloïde-peptide, amyloïde-β (Aβ), is betrokken bij de ziekte van Alzheimer, terwijl andere, zoals α-synucleïne en eiland amyloïde polypeptide (IAPP), respectievelijk verband houden met de ziekte van Parkinson en type 2 diabetes. Deze peptiden delen een gemeenschappelijk structureel motief, maar vertonen verschillende pathologische mechanismen, waardoor ze een uitdagend therapeutisch doelwit zijn.

Structurele eigenschappen van amyloïde-peptiden

Amyloïde-peptiden hebben verschillende structurele kenmerken die bijdragen aan hun aggregatie en toxiciteit:

• Primaire structuur: Amyloïde-peptiden zijn doorgaans 20–40 aminozuren lang, met hydrofobe gebieden die aggregatie bevorderen. Bijvoorbeeld, Aβ-peptiden (bijv. Aβ40 en Aβ42) worden afgeleid van het amyloïde-precursor-eiwit (APP) via proteolytische splitsing.
• Secundaire structuur: Amyloïde-peptiden nemen een β-vouwbladvorm aan, wat de vorming van kruis-β-structuren mogelijk maakt die zich opstapelen tot fibrillen.
• Tertiaire en quaternaire structuur: Fibrillen worden gestabiliseerd door waterstofbruggen en hydrofobe interacties, waardoor goed geordende, onoplosbare aggregaten worden gevormd.

Pathogenese van amyloïde-peptiden

Amyloïde-peptiden dragen op verschillende manieren bij aan ziekten:

• Neurotoxiciteit:
  • Aβ-peptiden: Aβ-oligomeren verstoren de synaptische functie, veroorzaken oxidatieve stress en triggeren neuro-inflammatie, wat leidt tot neuronale dood.
  • α-synucleïne: Geaggregeerde α-synucleïne vormt Lewy-lichamen, verstoort dopaminerge signalering en draagt bij aan de pathologie van de ziekte van Parkinson.
• Systemische effecten:
  • IAPP: Geaggregeerd IAPP beschadigt de β-cellen van de alvleesklier en draagt bij aan insulinetekort bij type 2 diabetes.
• Prion-achtige verspreiding: Amyloïde-aggregaten kunnen zich prion-achtig verspreiden tussen cellen, waardoor de pathologie in weefsels zich verspreidt.