Belangrijke intracellulaire signaalcascades (overkoepelend)
Extracellulaire signalen—hormonen, groeifactoren, cytokines of neurotransmitters—worden door receptoren omgezet in een beperkte set geconserveerde intracellulaire cascades. Deze routes versterken, integreren en distribueren informatie om genexpressie, metabolisme, overleving en proliferatie te reguleren (Pawson & Scott, 2005).
1. MAPK/ERK-cascade. De Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK)-cascade, in het bijzonder de Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK)-tak, is een kinasemodule van drie niveaus (Raf → MEK → ERK) die doorgaans wordt geactiveerd door Receptor Tyrosine Kinases (RTKs) en G protein-coupled receptors (GPCRs) via de kleine GTPase Ras. ERK steurt proliferatie en differentiatie (Kolch, 2005). Gerelateerde MAPKs, JNK (c-Jun N-terminal Kinase) en p38, reageren op stress (Kyriakis & Avruch, 2012).
2. PI3K/Akt/mTOR-route. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) genereert de lipide tweede boodschapper PIP₃ (Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate), die Akt (ook bekend als Protein Kinase B, PKB) rekruteert. Akt bevordert overleving, groei en metabolisme. De tumorsuppressor PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) beëindigt de signalering. Overactivatie van deze route komt veel voor bij kanker (Manning & Toker, 2017).
3. cAMP/PKA-route. GPCRs gekoppeld aan het stimulerende G-eiwit (Gs) activeren adenylylcyclase, waarbij cyclisch AMP (cAMP) wordt geproduceerd. cAMP activeert Protein Kinase A (PKA), die doelwitten zoals de transcriptiefactor CREB (cAMP response element-binding protein), ionkanalen en metabole enzymen fosforyleert, en zo het metabolisme, het geheugen en de hartfunctie reguleert (Taylor et al., 2012).
4. IP₃/DAG/PKC-cascade. GPCRs gekoppeld aan Gq activeren phospholipase C-β (PLCβ), waardoor twee tweede boodschappers worden gegenereerd: inositol trisphosphate (IP₃) en diacylglycerol (DAG). IP₃ triggert de afgifte van Ca²⁺ uit intracellulaire opslagplaatsen, terwijl DAG Protein Kinase C (PKC) activeert. Ca²⁺ activeert tevens Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) en calcineurin (Berridge, 2016).
5. JAK/STAT-route. Cytokine receptors activeren Janus kinases (JAKs), die Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) fosforyleren. STAT-dimeren komen in de celkern terecht om immuniteit en hematopoëse te reguleren (Stark & Darnell, 2012).
6. NF-κB-route. In rustende cellen sekuestreert IκB (Inhibitor of κB) Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB). Het IκB kinase (IKK)-complex fosforyleert IκB, waardoor dit wordt gemarkeerd voor afbraak, en zo NF-κB vrijkomt om ontstekingsbevorderende en anti-apoptotische genen te induceren (Hayden & Ghosh, 2012).
7. TGF-β/Smad-route. Transforming Growth Factor-beta (TGF-β)-receptoren fosforyleren receptor-gereguleerde Smads (R-Smads: Smad2/3 of Smad1/5/8). Deze R-Smads vormen een complex met de gemeenschappelijke mediator Smad4 en reguleren celcyclusarrest en differentiatie (Massagué, 2012). Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) signaleren via een vergelijkbaar Smad1/5/8-mechanisme.
8. Wnt/β-catenin-route. Zonder Wnt (Wingless/Integrated)-ligand wordt β-catenin afgebroken. Wnt-binding aan Frizzled-receptoren remt het destructiecomplex, waardoor β-catenin kan ophopen, de celkern kan binnendringen en TCF/LEF (T-cell factor/Lymphoid enhancer-binding factor)-doelwitgenen kan activeren (Nusse & Clevers, 2017).
Deze cascades vertonen uitgebreide cross-talk via gedeelde effectoren, tweede boodschappers, steigerproteïnen (scaffold proteins) en convergente transcriptie, wat contextafhankelijke cellulaire beslissingen mogelijk maakt (Jordan et al., 2000).
References
Berridge, M. J. (2016). The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway. Physiological Reviews, 96(4), 1261–1296.
Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2012). NF-κB: a quarter-century of progress. Genes & Development, 26(3), 203–234.
Jordan, J. D., Landau, E. M., & Iyengar, R. (2000). Signaling networks. Cell, 103(2), 193–200.
Kolch, W. (2005). Coordinating ERK/MAPK signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6(11), 827–837.
Kyriakis, J. M., & Avruch, J. (2012). Mammalian MAPK pathways. Physiological Reviews, 92(2), 689–737.
Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling. Cell, 169(3), 381–405.
Massagué, J. (2012). TGFβ signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.
Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Wnt/β-catenin signaling. Cell, 169(6), 985–999.
Pawson, T., & Scott, J. D. (2005). Protein phosphorylation in signaling. Trends in Biochemical Sciences, 30(6), 286–290.
Stark, G. R., & Darnell, J. E. (2012). The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity, 36(4), 503–514.
Taylor, S. S., et al. (2012). Assembly of allosteric switches: lessons from PKA. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 646–658.