Noradrenerge en adrenerge signaaloverdracht

Noradrenerge en adrenerge signalering vormen de belangrijkste catecholaminerge systemen die de «vecht-of-vlucht»-respons, arousal, aandacht en cardiovasculaire homeostase van het lichaam mediëren. Norepinefrine en epinefrine worden gesynthetiseerd uit L-tyrosine via tyrosinehydroxylase (snelheidsbeperkend), dopamine-β-hydroxylase (omzetting van dopamine in norepinefrine) en fenylethanolamine-N-methyltransferase (productie van epinefrine in het bijniermerg) (Nagatsu, 1991; Axelrod, 1971). Norepinefrine functioneert voornamelijk als neurotransmitter, terwijl epinefrine vooral als circulerend hormoon werkt (Goldstein, 2010).

Centrale noradrenerge neuronen ontspringen in de locus coeruleus (LC) en leveren wijdverspreide projecties naar cortex, hippocampus en ruggenmerg, waarmee zij arousal, waakzaamheid en aandacht reguleren (Aston-Jones & Cohen, 2005). De LC vertoont tonische (basis-arousal) en fasische (saliente stimulus) vuurwizen. Signalering wordt beëindigd door NET-gemedieerde heropname en enzymatische degradatie (Eisenhofer et al., 2004). Norepinefrine en epinefrine werken via negen GPCR-subtypen: α1 (Gαq, vasoconstrictie), α2 (Gαi/o, presynaptische inhibitie, sedatie) en β1-3 (Gαs, cardiale stimulatie, bronchodilatatie, lipolyse) (Philipp & Hein, 2004; Bylund, 1992). α2-autoreceptoren zorgen voor negatieve feedback op de afgifte van norepinefrine.

Functioneel versterkt het noradrenerge systeem arousal, aandacht en geheugenconsolidatie via een omgekeerde U-dosis-respons-curve (Arnsten, 2011). Perifeer medieert het sympathische vasoconstrictie, verhoogde hartslag en metabolische mobilisatie. Pathologisch draagt degeneratie van de LC bij aan cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Alzheimer en Parkinson (Weinshenker, 2018). Gedereguleerde noradrenerge tonus is betrokken bij PTSS (hyperarousal), depressie (verminderde tonus) en ADHD, behandeld met NET-remmers zoals atomoxetine (Bymaster et al., 2002). β-blokkers (bijv. propranolol) behandelen hypertensie en migraine; α1-antagonisten (bijv. prazosine) behandelen hypertensie en BPH; α2-agonisten (bijv. clonidine) behandelen hypertensie en ADHD (Ram & Kaplan, 2011). Samenvattend reguleert noradrenerge/adrenerge signalering via diverse α- en β-receptoren arousal, aandacht, autonome functie en stress, met therapeutische relevantie bij neurodegeneratieve, psychiatrische en cardiovasculaire aandoeningen.

Referenties

Arnsten, A. F. T. (2011). Catecholamine influences on dorsolateral prefrontal cortical networks. Biological Psychiatry, 69(12), e89–e99.

Aston-Jones, G., & Cohen, J. D. (2005). An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annual Review of Neuroscience, 28, 403–450.

Axelrod, J. (1971). Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173(3997), 598–606.

Bylund, D. B. (1992). Subtypes of α1- and α2-adrenergic receptors. FASEB Journal, 6(3), 832–839.

Bymaster, F. P., Katner, J. S., Nelson, D. L., et al. (2002). Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat. Neuropsychopharmacology, 27(5), 699–711.

Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

Goldstein, D. S. (2010). Adrenal responses to stress. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(8), 1433–1440.

Nagatsu, T. (1991). Genes for human catecholamine-synthesizing enzymes. Neuroscience Research, 12(2), 315–345.

Philipp, M., & Hein, L. (2004). Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacology & Therapeutics, 101(1), 65–74.

Ram, C. V. S., & Kaplan, N. M. (2011). Alpha-blockers in the treatment of hypertension. Journal of Clinical Hypertension, 13(7), 517–522.

Weinshenker, D. (2018). Long road to ruin: Noradrenergic dysfunction in neurodegenerative disease. Trends in Neurosciences, 41(4), 211–223.