Serotonergische signaaloverdracht

Serotonerge signalering vormt een zeer wijdverspreid neuromodulerend systeem dat stemming, eetlust, slaap-waakcycli, pijnperceptie, cognitie en gastro-intestinale motiliteit reguleert. Serotonine (5-HT) wordt gesynthetiseerd uit L-tryptofaan via tryptofaanhydroxylase (TPH), het snelheidsbeperkende enzym, waarvan TPH1 perifeer is en TPH2 centraal, waarbij ongeveer 90 % van de lichaamseigen serotonine in de darm wordt geproduceerd (Walther et al., 2003; Gershon, 2013). Centrale serotonerge neuronen clusteren in de raphekernen en projecteren breed doorheen het voorbrein, het cerebellum en het ruggenmerg; de dorsale raphe innerveert corticale en limbische gebieden, terwijl de mediane raphe zich richt op de hippocampus en het septum (Jacobs & Azmitia, 1992). Serotonine werkt voornamelijk via volumetransmissie, diffundeert buiten synapsen om grote neuronale populaties over langere tijdschalen te moduleren (Bunin & Wightman, 1998). De signalering wordt beëindigd door de serotoninetransporter (SERT)-gemedieerde heropname en afbraak door MAO (Murphy et al., 2004).

Serotonine signaleert via zeven receptorfamilies (5-HT1 tot 5-HT7) die ten minste 14 GPCR’s omvatten, plus de ionotrope 5-HT3-receptor (Hoyer et al., 2002). 5-HT1-receptoren (vooral 1A) koppelen aan Gαi/o, remmen cAMP en fungeren zowel als postsynaptische receptoren als presynaptische autoreceptoren die de vuurfrequentie van de raphe remmen via negatieve feedback (Albert & Vahid-Ansari, 2019). 5-HT2-receptoren (2A, 2B, 2C) koppelen aan Gαq, activeren fosfolipase C en verhogen het intracellulaire calcium; 5-HT2A medieert de effecten van psychedelica (González-Maeso & Sealfon, 2009). 5-HT3-receptoren zijn kationenkanalen die snelle depolarisatie mediëren en relevant zijn voor emesis (Thompson & Lummis, 2007). 5-HT4, 5-HT6 en 5-HT7 koppelen aan Gαs, stimuleren cAMP en beïnvloeden cognitie en circadiane ritmes (Bockaert et al., 2006).

Functioneel bevordert serotonine verzadiging (5-HT2C), moduleert stemming en stressveerkracht, reguleert waakzaamheid en onderdrukt REM-slaap, en moduleert pijntransmissie (Monti, 2011; Halford et al., 2007). Darm-afgeleide serotonine reguleert motiliteit en secretie, waarbij 5-HT4 de peristaltiek bevordert en 5-HT3 emetische reflexen medieert (Gershon, 2013). Serotonine is ook cruciaal voor de neuroontwikkeling en beïnvloedt neuronale migratie en circuitvorming (Gaspar et al., 2003). Pathologisch ligt een verminderde serotonerge tonus ten grondslag aan major depressie en angst, behandeld met SSRI’s en SNRI’s (Krishnan & Nestler, 2008; Cipriani et al., 2018). Ook OCD en bulimia reageren op SSRI’s (Pigott & Seay, 1999). Migraine omvat serotonerge dysregulatie en wordt behandeld met 5-HT1B/1D-agonisten (triptanen) (Goadsby et al., 2002). Het serotonine-syndroom resulteert uit excessieve serotonerge activiteit, typisch door geneesmiddelinteracties (Boyer & Shannon, 2005). Atypische antipsychotica werken via 5-HT2A/D2-antagonisme (Meltzer et al., 2003). Therapeutisch zijn 5-HT3-antagonisten (bijv. ondansetron) anti-emetica, 5-HT4-agonisten behandelen constipatie, en 5-HT2A-agonisten zoals psilocybine worden onderzocht bij therapieresistente depressie (Carhart-Harris et al., 2016). Samenvattend reguleert serotonerge signalering via haar diverse receptorfamilies en uitgebreide projecties stemming, eetlust, slaap, pijn en darmfunctie; dysfunctie ligt ten grondslag aan depressie, migraine en andere aandoeningen, waardoor het een belangrijk therapeutisch doelwit is.

Referenties

Albert, P. R., & Vahid-Ansari, F. (2019). The 5-HT1A receptor: Signaling to behavior. Biochimie, 161, 34–45.

Bockaert, J., Claeysen, S., Bécamel, C., et al. (2006). 5-HT4 receptors: A decade of research. Pharmacology & Therapeutics, 111(3), 632–649.

Boyer, E. W., & Shannon, M. (2005). The serotonin syndrome. New England Journal of Medicine, 352(11), 1112–1120.

Bunin, M. A., & Wightman, R. M. (1998). Quantitative evaluation of 5-hydroxytryptamine (serotonin) neuronal release and uptake: An investigation of extrasynaptic transmission. Journal of Neuroscience, 18(13), 4854–4860.

Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Rucker, J., et al. (2016). Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: An open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry, 3(7), 619–627.

Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., et al. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366.

Gaspar, P., Cases, O., & Maroteaux, L. (2003). The developmental role of serotonin: News from mouse molecular genetics. Nature Reviews Neuroscience, 4(12), 1002–1012.

Gershon, M. D. (2013). 5-Hydroxytryptamine (serotonin) in the gastrointestinal tract. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 20(1), 14–21.

Goadsby, P. J., Lipton, R. B., & Ferrari, M. D. (2002). Migraine—Current understanding and treatment. New England Journal of Medicine, 346(4), 257–270.

González-Maeso, J., & Sealfon, S. C. (2009). Psychedelics and schizophrenia. Trends in Neurosciences, 32(4), 225–232.

Halford, J. C. G., Harrold, J. A., Boyland, E. J., et al. (2007). Serotonergic drugs and the treatment of obesity. Current Drug Targets, 8(2), 287–294.

Hoyer, D., Hannon, J. P., & Martin, G. R. (2002). Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 71(4), 533–554.

Jacobs, B. L., & Azmitia, E. C. (1992). Structure and function of the brain serotonin system. Physiological Reviews, 72(1), 165–229.

Krishnan, V., & Nestler, E. J. (2008). The molecular neurobiology of depression. Nature, 455(7215), 894–902.

Meltzer, H. Y., Li, Z., Kaneda, Y., & Ichikawa, J. (2003). Serotonin receptors: Their key role in drugs to treat schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 27(7), 1159–1172.

Monti, J. M. (2011). Serotonin control of sleep-wake behavior. Sleep Medicine Reviews, 15(4), 269–281.

Murphy, D. L., Lerner, A., Rudnick, G., & Lesch, K. P. (2004). Serotonin transporter: Gene, genetic disorders, and pharmacogenetics. Molecular Interventions, 4(2), 109–123.

Pigott, T. A., & Seay, S. M. (1999). A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 60(2), 101–106.

Thompson, A. J., & Lummis, S. C. R. (2007). The 5-HT3 receptor as a therapeutic target. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 11(4), 527–540.

Walther, D. J., Peter, J. U., Bashammakh, S., et al. (2003). Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. Science, 299(5603), 76.