Autocriene signalering

Autokrine signalering is een fundamentele vorm van cel-celcommunicatie waarin een cel een signaalmolecuul secerneert, zoals een hormoon, groeifactor of cytokine, dat bindt aan specifieke receptoren die op haar eigen oppervlak tot expressie worden gebracht, wat leidt tot een functionele respons (Sporn & Roberts, 1985). Dit zelf-targeting mechanisme verschilt van paracrine signalering, die inwerkt op naburige cellen, en endocriene signalering, die afhankelijk is van de bloedsomloop voor communicatie over lange afstand. Autokrine signalering speelt een cruciale rol in talrijke fysiologische processen, waaronder celproliferatie, -differentiatie, -overleving en immuunregulatie; gedereguleerde autokrine lussen zijn echter ook kenmerken van verschillende pathologieën, in het bijzonder kanker, waar ze ongecontroleerde tumorgroei, metastase en therapieresistentie aansturen (Hanahan & Weinberg, 2011).

De moleculaire basis van een autokrine lus vereist drie kerncomponenten: de synthese en secretie van een ligand, de expressie van de bijbehorende receptor op dezelfde cel, en een intracellulaire signaaltransductiecascade na ligand-receptorbinding. Mechanistisch gezien kan autokrine signalering plaatsvinden via twee primaire routes. In de extracellulaire (klassieke) lus wordt het ligand gesecerneerd in de extracellulaire matrix, diffundeert vaak slechts nanometers tot micrometers en bindt zich opnieuw aan receptoren op de secreterende cel (Deutsch, 2010). Dit proces is sterk afhankelijk van de ligandconcentratie, receptordichtheid en de aanwezigheid van extracellulaire bindende eiwitten of matrixcomponenten die het signaal kunnen concentreren. In de intracrine (niet-klassieke) lus bindt het ligand aan receptoren op intracellulaire membranen, zoals het endoplasmatisch reticulum of het Golgi-apparaat, voordat de secretie is voltooid; als alternatief kan het ligand-receptorcomplex worden geïnternaliseerd en doorgaan met signaleren vanuit endosomale compartimenten (Re, 2002). Deze intracrine route omzeilt concurrentie van extracellulaire decoy-receptoren of proteasen.

Autokrine signalering vervult verschillende belangrijke biologische functies. Veel groeifactoren, zoals platelet-derived growth factor (PDGF) en epidermal growth factor (EGF), fungeren op een autokrine manier, waardoor een cel die haar eigen groeifactor sekreteert autonomisch overleven en celdeling kan waarborgen, met name tijdens weefselherstel en embryonale ontwikkeling (Westermark & Heldin, 1991). Bijvoorbeeld, interleukine‑2 (IL‑2) fungeert als een autokrine groeifactor voor geactiveerde T-lymfocyten en stimuleert hun klonale expansie (Smith, 1988). Autokrine signalen kunnen ook beslissingen over het celdoel versterken bij differentiatie en commitment. In het immuunsysteem bevordert autokrine transforming growth factor‑β (TGF‑β) de differentiatie van naïve T-cellen tot regulerende T-cellen (Tregs), terwijl autokrine interferon‑γ (IFN‑γ) Th1-polarisatie aanstuurt (Ouyang et al., 2010). Niet alle autokrine signalen bevorderen de overleving; autokrine productie van Fas ligand (FasL) of bepaalde leden van de tumor necrosis factor (TNF)-familie kan de dood van de secreterende cel zelf induceren, wat een mechanisme biedt om overgeactiveerde of beschadigde cellen te elimineren (Nagata, 1997).

Een bijzonder belangrijke pathophysiologische context is kanker, waar autokrine signalering een erkende bevorderende eigenschap is (Hanahan & Weinberg, 2011). Veel oncogenen stimuleren tumorprogresie door aberrante autokrine lussen te etablieren. Zo co-exprimeren vele maligne gliomen PDGF en zijn receptor (PDGFR), wat een continue proliferatieve drang creëert die cellen onafhankelijk maakt van exogene signalen (Hermanson et al., 1992). Multipele myeloomcellen sekreteren IL‑6, dat inwerkt op hun eigen IL‑6-receptoren om overleving en chemoresistentie te stimuleren (Klein et al., 1995). Overexpressie van TGF‑α en zijn receptor EGFR komt veel voor bij borst-, long- en darmkanker, wat constitutieve activatie van de MAPK- en PI3K/Akt-route bevordert (Salomon et al., 1995). Het aanpakken van deze lussen met tyrosinekinaseremmers tegen EGFR is een hoeksteen van gerichte kankertherapie; kankercellen passen zich echter vaak aan door alternatieve autokrine liganden op te reguleren of stroomafwaartse bypass-lussen te activeren (Ciardiello & Tortora, 2008).

Vanuit kwantitatief en ruimtelijk perspectief is een belangrijk kenmerk van autokrine signalering de efficiëntie en snelheid ervan. In tegenstelling tot paracrine signalen die verdund of onderschept kunnen worden, werkt een autokrine signaal binnen een te verwaarlozen diffusieafstand. Wiskundige modellen geven aan dat de autokrine effectiviteit afhangt van de verhouding tussen de ligandproductiesnelheid en de receptorbindingsaffiniteit (Forsten & Lauffenburger, 1992). Cellen kunnen deze verhouding fijn afstemmen door receptor-endocytose te reguleren of het ligandbindende domein van receptoren af te schudden als oplosbare lokaasmoleculen (Deutsch, 2010). Concluderend is autokrine signalering een geavanceerd en robuust mechanisme voor cellulaire zelfregulatie, dat processen orchestreert van klonale expansie van lymfocyten tot de meedogenloze proliferatie van kankercellen. Het begrijpen van de moleculaire nuances van autokrine lussen, inclusief het dynamische samenspel tussen ligandsecretie, receptortrafficking en stroomafwaartse feedback, blijft een vruchtbaar onderzoeksgebied met directe therapeutische implicaties voor de oncologie, immunologie en regeneratieve geneeskunde.

Referenties

Ciardiello, F., & Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. New England Journal of Medicine, 358(11), 1160–1174.

Deutsch, U. (2010). Autocrine and intracrine signaling. In Encyclopedia of Cell Biology (Vol. 3, pp. 456–462). Academic Press.

Forsten, K. E., & Lauffenburger, D. A. (1992). Autocrine ligand binding to cell receptors: Mathematical analysis of competition and diffusion. Biophysical Journal, 61(4), 857–867.

Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: The next generation. Cell, 144(5), 646–674.

Hermanson, M., Funa, K., Hartman, M., et al. (1992). Platelet-derived growth factor and its receptors in human glioma tissue: Expression of messenger RNA and protein suggests the presence of autocrine and paracrine loops. Cancer Research, 52(11), 3213–3219.

Klein, B., Tarte, K., Jourdan, M., et al. (1995). Autocrine and paracrine regulation of myeloma cell growth. Stem Cells, 13(S2), 10–17.

Nagata, S. (1997). Apoptosis by death factor. Cell, 88(3), 355–365.

Ouyang, W., Rutz, S., Crellin, N. K., Valdez, P. A., & Hymowitz, S. G. (2010). Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annual Review of Immunology, 29, 71–109.

Re, R. N. (2002). The intracrine hypothesis and intracellular peptide hormone action. BioEssays, 25(4), 401–409.

Salomon, D. S., Brandt, R., Ciardiello, F., & Normanno, N. (1995). Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 19(3), 183–232.

Smith, K. A. (1988). Interleukin-2: Inception, impact, and implications. Science, 240(4856), 1169–1176.

Sporn, M. B., & Roberts, A. B. (1985). Autocrine growth factors and cancer. Nature, 313(6005), 745–747.

Westermark, B., & Heldin, C. H. (1991). Platelet-derived growth factor: Mechanism of action and possible in vivo function. Cell Biology International Reports, 15(11), 1139–1153.