Transmissão dopaminérgica

A sinalização dopaminérgica representa um sistema neuromodulador único que, ao contrário da transmissão rápida ponto a ponto das sinapses glutamatérgicas ou GABAérgicas, opera por transmissão volumétrica e exerce um controlo prolongado e dependente do contexto sobre o movimento, a motivação, a recompensa, a cognição e a função endócrina. A dopamina é sintetizada a partir de L-tirosina via tirosina hidroxilase (TH), a enzima limitante da velocidade, e descarboxilase de aminoácidos aromáticos L (Daubner et al., 2011). Apesar de ser produzida por menos de 400.000 neurónios, os neurónios dopaminérgicos exercem uma influência profunda através de projeções altamente divergentes a partir da substância negra pars compacta (via nigroestriatal, controlo motor), da área tegmental ventral (vias mesolímbica e mesocortical, recompensa e cognição) e do hipotálamo (via tuberoinfundibular, regulação da prolactina) (Björklund & Dunnett, 2007; Haber & Knutson, 2010). Estes neurónios exibem modos de disparo tónico (baixa frequência) e fásico (rajadas); as rajadas fásicas codificam erros de previsão de recompensa e impulsionam a aprendizagem por reforço (Schultz, 2007). A ação da dopamina é terminada principalmente pela recaptação mediada pelo transportador de dopamina (DAT), com clearance extraneuronal por COMT e MAO (Eisenhofer et al., 2004).

A dopamina sinaliza através de duas classes de recetores acoplados a proteínas G: do tipo D1 (D1, D5) acoplados a Gαs/olf, que estimulam o AMPc; e do tipo D2 (D2, D3, D4) acoplados a Gαi/o, que inibem o AMPc e ativam canais GIRK (Beaulieu & Gainetdinov, 2011). No estriado, os neurónios espinhosos médios que expressam D1 formam a via direta que facilita o movimento, enquanto os neurónios que expressam D2 formam a via indireta que suprime o movimento, sendo o seu equilíbrio essencial para o controlo motor (Gerfen & Surmeier, 2011). Os recetores D2 também funcionam como autorrecetores pré-sinápticos que inibem a libertação de dopamina (Ford, 2014). A sinalização dopaminérgica opera em escalas de tempo mais lentas do que a transmissão ionotrópica, modulando a excitabilidade neuronal e a plasticidade sináptica através de cascatas de fosforilação sustentadas (Surmeier et al., 2007).

A disfunção dopaminérgica está na base de vários distúrbios importantes. A doença de Parkinson envolve a degeneração progressiva dos neurónios de dopamina nigroestriatales, tratada com levodopa ou estimulação cerebral profunda (Kalia & Lang, 2015). A esquizofrenia está associada a hiperdopaminergia estriatal (sintomas positivos) e hipodopaminergia pré-frontal (sintomas negativos e cognitivos), explicando a ação terapêutica dos antagonistas dos recetores D2, embora os agonistas parciais mais recentes ofereçam perfis melhorados (Howes & Kapur, 2009). A dependência envolve a sensibilização do sistema mesolímbico com neuroadaptações de longa duração (Volkow et al., 2011). A PHDA está ligada a um tono dopaminérgico reduzido, consistente com a eficácia dos psicoestimulantes (Swanson et al., 2007). A via tuberoinfundibular inibe tonicamente a prolactina; os antagonistas D2 podem causar hiperprolactinemia (Freeman et al., 2000). Em conclusão, a sinalização dopaminérgica, através das suas ações moduladoras lentas, diversas famílias de recetores e vias de projeção discretas, orquestra o movimento, a motivação, a cognição e a regulação endócrina, tornando-a um alvo terapêutico crítico em neurologia e psiquiatria.

Referências

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