Transmissão serotoninérgica

A sinalização serotonérgica constitui um sistema neuromodulador altamente disseminado que regula o humor, o apetite, os ciclos de sono-vigília, a percepção da dor, a cognição e a motilidade gastrointestinal. A serotonina (5-HT) é sintetizada a partir de L-triptofano via triptofano hidroxilase (TPH), a enzima limitante da velocidade, da qual TPH1 é periférica e TPH2 é central, sendo aproximadamente 90 % da serotonina corporal produzida no intestino (Walther et al., 2003; Gershon, 2013). Os neurónios serotonérgicos centrais agrupam-se nos núcleos da rafe, projetando-se amplamente pelo prosencéfalo, cerebelo e medula espinal; a rafe dorsal inerva regiões corticais e límbicas, enquanto a rafe mediana se dirige ao hipocampo e ao septo (Jacobs & Azmitia, 1992). A serotonina atua predominantemente por transmissão volumétrica, difundindo-se para além das sinapses para modular grandes populações neuronais ao longo de escalas temporais prolongadas (Bunin & Wightman, 1998). A sinalização é terminada pela recaptação mediada pelo transportador de serotonina (SERT) e pela degradação pela MAO (Murphy et al., 2004).

A serotonina sinaliza através de sete famílias de recetores (5-HT1 a 5-HT7) que compreendem pelo menos 14 GPCR, mais o recetor ionotrópico 5-HT3 (Hoyer et al., 2002). Os recetores 5-HT1 (particularmente o 1A) acoplam-se a Gαi/o, inibem o AMPc e funcionam tanto como recetores pós-sinápticos como autorrecetores pré-sinápticos que inibem o disparo da rafe via feedback negativo (Albert & Vahid-Ansari, 2019). Os recetores 5-HT2 (2A, 2B, 2C) acoplam-se a Gαq, ativam a fosfolipase C e aumentam o cálcio intracelular; o 5-HT2A media os efeitos dos psicadélicos (González-Maeso & Sealfon, 2009). Os recetores 5-HT3 são canais catiónicos que medi am uma despolarização rápida, relevantes para o vómito (Thompson & Lummis, 2007). Os 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7 acoplam-se a Gαs, estimulam o AMPc e influenciam a cognição e os ritmos circadianos (Bockaert et al., 2006).

Funcionalmente, a serotonina promove a saciedade (5-HT2C), modula o humor e a resiliência ao stress, regula a vigília e suprime o sono REM, e modula a transmissão da dor (Monti, 2011; Halford et al., 2007). A serotonina derivada do intestino regula a motilidade e a secreção, com o 5-HT4 promovendo o peristaltismo e o 5-HT3 mediando reflexos eméticos (Gershon, 2013). A serotonina é também crítica para o neurodesenvolvimento, influenciando a migração neuronal e a formação de circuitos (Gaspar et al., 2003). Patologicamente, um tom serotonérgico reduzido subjaz à depressão major e à ansiedade, tratadas com ISRSs e IRSNs (Krishnan & Nestler, 2008; Cipriani et al., 2018). O TOC e a bulimia também respondem aos ISRSs (Pigott & Seay, 1999). A enxaqueca envolve desregulação serotonérgica e é tratada com agonistas 5-HT1B/1D (triptanos) (Goadsby et al., 2002). A síndrome da serotonina resulta de atividade serotonérgica excessiva, tipicamente de interações medicamentosas (Boyer & Shannon, 2005). Os antipsicóticos atípicos atuam via antagonismo 5-HT2A/D2 (Meltzer et al., 2003). Terapeuticamente, os antagonistas 5-HT3 (p. ex., ondansetron) são antieméticos, os agonistas 5-HT4 tratam a obstipação, e os agonistas 5-HT2A como a psilocibina estão sob investigação para a depressão resistente ao tratamento (Carhart-Harris et al., 2016). Em conclusão, a sinalização serotonérgica, através das suas diversas famílias de recetores e extensas projeções, regula o humor, o apetite, o sono, a dor e a função intestinal, e a sua disfunção subjaz à depressão, enxaqueca e outros distúrbios, tornando-a um importante alvo terapêutico.

Referências

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