Um Genoma de ARN Tri-Segmentado que Codifica Três Proteínas-Chave

O genoma do HTNV é composto por três segmentos de ARN de sentido negativo — S (pequeno), M (médio) e L (grande) — cada um encapsidado pela proteína da nucleocápside N para formar um complexo de ribonucleoproteína (RNP), que serve de molde funcional para a transcrição e replicação.^[4]

O segmento M codifica o precursor da glicoproteína (GPC), que é clivado co-traducionalmente pela peptidase de sinal do hospedeiro nas formas maduras Gn (G1) e Gc (G2). A Gn medeia a ligação ao recetor, a fusão de membranas e a morfogênese viral. A Gc forma homotetrámeros com a Gn na superfície do virião e liga-se aos recetores da célula hospedeira através das integrinas ITGAV/ITGB3.^[4] Os anticorpos direcionados à Gn e à Gc exibem uma potente atividade neutralizante e conferem proteção duradoura in vivo, tornando-os os principais alvos para o desenvolvimento de vacinas e de anticorpos terapêuticos.^[4]

O segmento S codifica a proteína da nucleocápside N (NP, ~50 kDa) — a proteína estrutural mais conservada e abundantemente expressa durante a infecção. A NP é essencial para a replicação do ARN viral e constitui o antigénio imunogénico dominante, desencadeando respostas imunitárias humorais e celulares intensas, detetáveis desde o início da fase aguda da FHSR.^[2,5]

O segmento L codifica a ARN polimerase dependente de ARN (RdRp), a maior proteína viral, responsável pela replicação do genoma e transcrição do ARNm. De forma única, a RdRp dos hantavírus pode recombinar sequências homólogas de ARN, permitindo a evolução viral através de superinfecção.^[4]

Direcionamento Endotelial e Supressão do Interferon Tipo I

O HTNV infeta preferencialmente as células endoteliais através da entrada mediada pela integrina ITGAV/ITGB3 — desencadeando o aumento da permeabilidade vascular, a principal característica da fisiopatologia da FHSR — sem causar lise citopática direta da célula hospedeira.^[1] A perda da integridade da barreira endotelial resulta na fuga capilar, hemorragia e disfunção renal que definem o curso clínico.

Um mecanismo chave de virulência envolve a supressão ativa da imunidade antiviral inata. Um estudo publicado na revista Virology (2024) demonstrou que tanto a proteína NP quanto a Gc do HTNV inibem a produção de interferon tipo I (IFN-I) do hospedeiro ao visar a via de sinalização dos recetores tipo RIG-I (RLR). Mecanisticamente, a NP e a Gc interagem com a TRIM25 para bloquear competitivamente a sua associação com RIG-I/MDA-5, suprimindo a sinalização a jusante de IFN-I — com a Gc a exercer um efeito inibitório mais forte do que a NP.^[7]

Do lado da imunidade adaptativa, as respostas das células T CD4⁺ específicas para as glicoproteínas do HTNV — tanto Th1 (secreção polifuncional de citocinas) como ThGranzima B⁺ (mediadores citotóxicos) — correlacionam-se inversamente com a carga de ARN do HTNV no plasma. Um direcionamento de epítopos mais amplo e respostas mais fortes das células T CD4⁺ associam-se a resultados clínicos mais ligeiros.^[8] A proteína da nucleocápside é, simultaneamente, o alvo dominante para as respostas precoces das células T CD8⁺.^[9]