Transmissão GABAérgica

A sinalização GABAérgica constitui o principal sistema de neurotransmissores inibitórios no sistema nervoso central maduro dos mamíferos, fornecendo o contrapeso essencial à excitação glutamatérgica e, assim, moldando a dinâmica das redes neurais, as oscilações rítmicas e o processamento de informação. O ácido γ-aminobutírico (GABA) é sintetizado exclusivamente a partir de glutamato pela descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), que existe em duas isoformas, GAD65 e GAD67, sendo que a GAD67 mantém os níveis basais de GABA e a GAD65 fornece o pool prontamente liberável para a transmissão sináptica (Erlander et al., 1991; Soghomonian & Martin, 1998). Apesar de representar apenas 20-30 % de todas as sinapses centrais, os interneurónios GABAérgicos exercem um controlo desproporcionado sobre a excitabilidade neuronal devido ao seu direcionamento estratégico perisomático e dendrítico das células principais (Somogyi et al., 1998). O GABA é empacotado em vesículas sinápticas pelo transportador vesicular de aminoácidos inibitórios (VIAAT) e libertado por exocitose dependente de cálcio; a sinalização é terminada por transportadores de GABA dependentes de sódio de alta afinidade (GAT-1 em neurónios, GAT-3 em astrócitos), que removem o GABA da fenda e permitem a reciclagem via o ciclo glutamato-glutamina (Borden, 1996; Bak et al., 2006).

O GABA atua através de três classes de recetores: os recetores ionotrópicos GABAA e GABAC, que medi am a inibição rápida dependente de cloreto, e os recetores metabotrópicos GABAB, que medi am respostas mais lentas acopladas a proteínas G (Bormann, 2000; Bettler et al., 2004). Os recetores GABAA são conjuntos pentaméricos, tipicamente compostos por duas subunidades α, duas β e uma γ, com 19 subunidades conhecidas que proporcionam uma enorme diversidade funcional; o subtipo mais abundante é α1β2γ2, que media a inibição clássica sensível a benzodiazepinas (Olsen & Sieghart, 2008). Após a ligação do GABA, o recetor abre um poro permeável ao cloreto; a direção do fluxo de cloreto depende do gradiente de cloreto, determinado pelo cotransportador potássio-cloreto KCC2. Em neurónios imaturos, o cloreto intracelular elevado torna o GABA despolarizante, uma mudança de desenvolvimento essencial para a formação precoce de redes (Rivera et al., 1999; Ben-Ari, 2002). Os recetores GABAB são heterodímeros obrigatórios (GABAB1/GABAB2) que se acoplam a Gαi/o, inibindo a adenilato ciclase, modulando canais de cálcio e ativando canais de potássio GIRK, produzindo uma hiperpolarização lenta (Luscher et al., 1997). Uma característica distintiva da sinalização GABAérgica é a extensiva heterogeneidade dos interneurónios, classificados por morfologia e marcadores como parvalbumina (PV+), somatostatina (SST+) e peptídeo intestinal vasoativo (VIP+); as células em cesto PV+ fornecem uma poderosa inibição perisomática que controla a saída de potenciais de ação, enquanto os interneurónios SST+ e VIP+ modulam a integração dendrítica e a desinibição, respetivamente (Ascoli et al., 2008; Tremblay et al., 2016). Além da inibição sináptica rápida («fásica»), os recetores GABAA extrasinápticos contendo subunidades δ ou α4/6 medi am uma inibição «tónica» persistente em resposta ao GABA ambiente, estabelecendo a excitabilidade neuronal global (Farrant & Nusser, 2005; Belelli et al., 2009).

A sinalização GABAérgica é o principal alvo de várias classes importantes de fármacos. As benzodiazepinas ligam-se na interface das subunidades α-γ, potenciando alostericamente a frequência de abertura do canal para produzir efeitos ansiolíticos, sedativos e anticonvulsivantes (Rudolph & Knoflach, 2011). Os barbitúricos aumentam a duração da abertura do canal, enquanto os anestésicos gerais como o propofol também potenciam a função do GABAA; o flumazenil atua como antagonista do sítio das benzodiazepinas (Möhler et al., 2002). O agonista GABAB baclofeno é utilizado na espasticidade (Bowery, 2006). A inibição GABAérgica disfuncional está na base de numerosos distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A inibição reduzida predispõe à epilepsia, e mutações em genes de recetores GABAA (p. ex., GABRG2) estão associadas a síndromes de epilepsia genética (Macdonald et al., 2010). A função GABAérgica comprometida, particularmente em interneurónios PV+ e SST+, está implicada na esquizofrenia, enquanto o desequilíbrio excitação-inibição contribui para os distúrbios do espetro do autismo (Lewis et al., 2012; Rubenstein & Merzenich, 2003). Na doença de Alzheimer, a disrupção dos circuitos GABAérgicos contribui para a hiperexcitabilidade da rede (Villette & Villette, 2015). As estratégias terapêuticas incluem moduladores alostéricos positivos seletivos de subunidades com perfis de efeitos secundários melhorados e esteroides neuroativos dirigidos a recetores extrasinápticos, como exemplificado pelo brexanolona para a depressão pós-parto (Kanes et al., 2017). Em conclusão, a sinalização GABAérgica opera através de diversos subtipos de recetores, classes de interneurónios e modos fásico versus tónico para fornecer a inibição essencial, e a sua disfunção é central num amplo espetro de doenças neuropsiquiátricas, tornando-a um alvo crítico para a intervenção terapêutica.

Referências

Ascoli, G. A., Alonso-Nanclares, L., Anderson, S. A., et al. (2008). Petilla terminology: Nomenclature of features of GABAergic interneurons of the cerebral cortex. Nature Reviews Neuroscience, 9(7), 557–568.

Bak, L. K., Schousboe, A., & Waagepetersen, H. S. (2006). The glutamate/GABA-glutamine cycle: Aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. Journal of Neurochemistry, 98(3), 641–653.

Belelli, D., Lambert, J. J., & Herd, M. B. (2009). The role of extrasynaptic GABA receptors in the regulation of neuronal excitability. Current Opinion in Pharmacology, 9(1), 47–53.

Ben-Ari, Y. (2002). Excitatory actions of GABA during development: The nature of the nurture. Nature Reviews Neuroscience, 3(9), 728–739.

Bettler, B., Kaupmann, K., Mosbacher, J., & Gassmann, M. (2004). Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors. Physiological Reviews, 84(3), 835–867.

Borden, L. A. (1996). GABA transporter heterogeneity: Pharmacology and cellular localization. Neurochemistry International, 29(4), 335–356.

Bormann, J. (2000). The 'ABC' of GABA receptors. Trends in Pharmacological Sciences, 21(1), 16–19.

Bowery, N. G. (2006). GABAB receptor: A site of therapeutic benefit. Current Opinion in Pharmacology, 6(1), 37–43.

Erlander, M. G., Tillakaratne, N. J. K., Feldblum, S., et al. (1991). Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron, 7(1), 91–100.

Farrant, M., & Nusser, Z. (2005). Variations on an inhibitory theme: Phasic and tonic activation of GABAA receptors. Nature Reviews Neuroscience, 6(3), 215–229.

Kanes, S., Colquhoun, H., Gunduz-Bruce, H., et al. (2017). Brexanolone (SAGE-547 injection) in post-partum depression: A randomised controlled trial. The Lancet, 390(10093), 480–489.

Lewis, D. A., Curley, A. A., Glausier, J. R., & Volk, D. W. (2012). Cortical parvalbumin interneurons and cognitive dysfunction in schizophrenia. Trends in Neurosciences, 35(1), 57–67.

Luscher, C., Jan, L. Y., Stoffel, M., et al. (1997). G protein-coupled inwardly rectifying K+ channels (GIRKs) mediate postsynaptic but not presynaptic transmitter actions in hippocampal neurons. Neuron, 19(3), 687–695.

Macdonald, R. L., Kang, J. Q., & Gallagher, M. J. (2010). Mutations in GABAA receptor subunits associated with genetic epilepsies. Journal of Physiology, 588(11), 1861–1869.

Möhler, H., Fritschy, J. M., & Rudolph, U. (2002). A new benzodiazepine pharmacology. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 300(1), 2–8.

Olsen, R. W., & Sieghart, W. (2008). International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: Classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Pharmacological Reviews, 60(3), 243–260.

Rivera, C., Voipio, J., Payne, J. A., et al. (1999). The K+/Cl− co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Nature, 397(6716), 251–255.

Rubenstein, J. L. R., & Merzenich, M. M. (2003). Model of autism: Increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems. Genes, Brain and Behavior, 2(5), 255–267.

Rudolph, U., & Knoflach, F. (2011). Beyond classical benzodiazepines: Novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nature Reviews Drug Discovery, 10(9), 685–697.

Soghomonian, J. J., & Martin, D. L. (1998). Two isoforms of glutamate decarboxylase: Why? Trends in Pharmacological Sciences, 19(12), 500–505.

Somogyi, P., Tamás, G., Lujan, R., & Buhl, E. H. (1998). Salient features of synaptic organisation in the cerebral cortex. Brain Research Reviews, 26(2-3), 113–135.

Tremblay, R., Lee, S., & Rudy, B. (2016). GABAergic interneurons in the neocortex: From cellular properties to circuits. Neuron, 91(2), 260–292.

Villette, V., & Villette, M. (2015). GABAergic dysfunction in Alzheimer's disease. Neurology International, 7(1), 17.