3. Placenta et membranes extraembryonnaires
Le développement du placenta débute par la spécification progressive des différentes lignées trophoblastiques, qui établissent l’interface materno-fœtale tout en assurant les échanges de nutriments, les fonctions endocrines, la tolérance immunitaire et la croissance fœtale. Le séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique (scRNA-seq), la transcriptomique spatiale, l’inférence computationnelle des lignages ainsi que les études complémentaires de traçage cellulaire réalisées dans des organismes modèles ont permis d’identifier des populations moléculairement distinctes de cytotrophoblastes, de syncytiotrophoblastes et de trophoblastes extravilleux, révélant les trajectoires transcriptionnelles qui régissent la différenciation trophoblastique. Les progéniteurs cytotrophoblastiques villeux maintiennent leur capacité proliférative grâce à l’activité coordonnée de TFAP2C, GATA3, TP63, ELF5 et des effecteurs de la voie Hippo associés au trophoblaste, notamment TEAD4. La progression vers la lignée syncytiotrophoblastique est, quant à elle, induite par l’activation des facteurs de transcription GCM1 et OVOL1, ainsi que des fusogènes rétroviraux endogènes ERVW-1 (Syncytin-1) et ERVFRD-1 (Syncytin-2), qui interviennent dans la fusion des cellules trophoblastiques. Les voies de signalisation WNT, Hippo, Notch, TGF-β, EGF et cAMP régulent conjointement la prolifération, la différenciation et la maturation syncytiale au cours du développement placentaire.
La différenciation des trophoblastes extravilleux génère des cellules hautement invasives qui participent au remodelage des artères spiralées utérines et à l’ancrage du placenta dans la décidue. Les études transcriptomiques et fonctionnelles mettent en évidence l’acquisition séquentielle de HLA-G, ITGA5, ITGA1, NOTCH1, ASCL2, ainsi que d’enzymes impliquées dans le remodelage de la matrice, notamment MMP2 et MMP9. L’invasion trophoblastique est régulée par une signalisation réciproque entre les cellules stromales déciduales, les cellules tueuses naturelles utérines, les macrophages, les cellules endothéliales et les composants de la matrice extracellulaire, tels que les laminines, la fibronectine et le collagène. Le changement du profil d’expression des intégrines, passant d’une adhésion épithéliale principalement dominée par α6β4 à une adhésion invasive médiée par α5β1 et α1β1, facilite la migration à travers la matrice extracellulaire déciduale. Par ailleurs, la signalisation CXCL12-CXCR4, VEGF, TGF-β et les voies dépendantes du stade des facteurs inductibles par l’hypoxie (HIF) régulent la différenciation des trophoblastes extravilleux, leur invasion, le remodelage vasculaire et l’adaptation immunitaire locale au niveau de l’interface materno-fœtale.
Les membranes extraembryonnaires se développent grâce à la coordination de la spécification des lignées cellulaires et des processus de morphogenèse. L’amnios se forme à partir de dérivés pluripotents de l’épiblaste qui subissent une différenciation épithéliale principalement régulée par la signalisation BMP-SMAD, en association avec l’activité de la voie WNT et une régulation transcriptionnelle dépendante de TFAP2A. Le chorion se développe à partir du trophoblaste et du mésoderme extraembryonnaire et contribue directement à l’architecture placentaire. Le sac vitellin, constitué d’endoderme et de mésoderme extraembryonnaires, assure les premiers échanges nutritifs avant l’établissement complet des échanges placentaires, tout en constituant le principal site de l’hématopoïèse primitive, du développement vasculaire précoce et de la migration des cellules germinales primordiales. L’allantoïde fournit des progéniteurs mésodermiques qui participent à la vascularisation de la plaque choriale et à l’établissement de la circulation ombilicale par des processus coordonnés de vasculogenèse et d’angiogenèse.
Les modèles expérimentaux actuels intègrent des cellules souches trophoblastiques, des organoïdes trophoblastiques tridimensionnels, des blastoïdes humains et des modèles embryonnaires dérivés de cellules souches, des plateformes de placenta sur puce ainsi que l’édition génomique CRISPR-Cas9 afin d’étudier la fonction des gènes au cours de la différenciation trophoblastique et du développement des membranes extraembryonnaires. De nombreuses études mécanistiques combinent le scRNA-seq, le séquençage ATAC à l’échelle de la cellule unique (single-cell ATAC-seq), la transcriptomique spatiale et l’immunofluorescence multiplex utilisant des anticorps validés contre KRT7, HLA-G, GCM1, TFAP2C, TP63, Ki-67 et MMP9. Ces approches sont associées à des perturbations pharmacologiques de la signalisation WNT à l’aide de CHIR99021 ou d’IWP2, à l’inhibition des récepteurs du TGF-β avec A83-01 ou SB431542, ainsi qu’à la modulation de la voie BMP avec LDN193189. L’ensemble de ces approches complémentaires fournit des informations mécanistiques sur le développement placentaire, la formation du syncytiotrophoblaste, l’invasion trophoblastique, la morphogenèse des membranes extraembryonnaires, la biologie de l’interface materno-fœtale et la fonction des trophoblastes extravilleux, tant au cours du développement normal que dans les pathologies associées à la grossesse.