Hormones stéroïdiennes

La signalisation hormonale stéroïdienne représente un mode de communication intercellulaire fondamentalement distinct, caractérisé par l'utilisation de molécules lipophiles dérivées du cholestérol qui exercent des effets profonds sur l'expression génique, le développement, le métabolisme et l'homéostasie. Contrairement à la transmission rapide et point à point de la signalisation neuronale ou à la nature autocrine des boucles d'auto-stimulation, les hormones stéroïdiennes sont synthétisées dans des glandes endocrines spécialisées — telles que le cortex surrénalien, les gonades et le placenta — et sont libérées dans la circulation pour une distribution systémique (endocrine) vers des tissus cibles distants (Miller & Auchus, 2011). Leur nature lipophile leur permet de traverser aisément les membranes plasmiques, une propriété qui façonne fondamentalement leurs mécanismes d'action et les distingue des hormones peptidiques et aminées qui agissent via des récepteurs membranaires.

La biosynthèse des hormones stéroïdiennes commence par la conversion du cholestérol en prégnénolone, une étape limitante catalysée par l'enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol (CYP11A1) située dans la membrane mitochondriale interne (Payne & Hales, 2004). Des réactions enzymatiques tissu-spécifiques subséquentes produisent les cinq classes majeures d'hormones stéroïdiennes : les glucocorticoïdes (cortisol), les minéralocorticoïdes (aldostérone), les androgènes (testostérone), les œstrogènes (œstradiol) et les progestatifs (progestérone) (Miller & Auchus, 2011). Une fois sécrétées, la majorité des hormones stéroïdiennes circulent liées à des protéines de transport à haute affinité, telles que la globuline liant les corticoïdes (CBG) et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), qui prolongent leur demi-vie et régulent leur biodisponibilité (Hammond, 2016). La fraction libre, non liée, est considérée comme biologiquement active et capable de diffuser à travers la bicouche lipidique des membranes des cellules cibles.

La voie classique, ou génomique, de l'action des hormones stéroïdiennes implique leur liaison à des récepteurs intracellulaires qui agissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires et incluent le récepteur aux glucocorticoïdes (GR), le récepteur aux minéralocorticoïdes (MR), le récepteur aux androgènes (AR), les récepteurs aux œstrogènes (ERα et ERβ) et le récepteur à la progestérone (PR) (Mangelsdorf et al., 1995). En l'absence de ligand, ces récepteurs sont généralement séquestrés dans le cytoplasme par des protéines chaperonnes, incluant la protéine de choc thermique 90 (Hsp90) et des immunophilines, qui maintiennent le récepteur dans une conformation compétente pour la liaison du ligand (Pratt & Toft, 1997). Lors de la liaison de l'hormone, le récepteur subit un changement conformationnel, se dissocie du complexe chaperonné et transloque vers le noyau, où il forme un homodimère et se lie à des séquences d'ADN spécifiques, appelées éléments de réponse hormonale (HRE), situées dans les régions promotrices ou amplificatrices des gènes cibles (Beato et al., 1995). Cette liaison recrute des complexes coactivateurs ou corépresseurs qui modifient la structure de la chromatine par acétylation ou désacétylation des histones, conduisant finalement à l'activation ou à la répression de la transcription génique (Rosenfeld et al., 2006). La voie génomique est caractérisée par un temps de latence de quelques minutes à plusieurs heures, reflétant le temps nécessaire à la transcription et à la synthèse protéique, et ses effets sont généralement durables, persistant de quelques heures à plusieurs jours.

En plus de la voie génomique classique, les hormones stéroïdiennes déclenchent également des effets rapides, non génomiques, qui se produisent en quelques secondes à minutes et sont indépendants de la régulation transcriptionnelle. Ces réponses rapides sont médiées par des récepteurs localisés au niveau ou à proximité de la membrane plasmique, qui sont soit des récepteurs nucléaires classiques ayant été acheminés vers la membrane, soit des récepteurs membranaires distincts, tels que le récepteur des œstrogènes couplé aux protéines G 1 (GPER1) (Revelli et al., 1998 ; Prossnitz & Barton, 2011). Les récepteurs stéroïdiens associés à la membrane peuvent activer des cascades de signalisation intracellulaire, incluant les voies MAPK/ERK, PI3K/Akt et cAMP/PKA, conduisant à des effets aigus tels que des modifications de l'activité des canaux ioniques, la mobilisation du calcium et la synthèse du monoxyde d'azote (Lösel & Wehling, 2003). Par exemple, l'aldostérone active rapidement la voie PKC et l'activité de l'échangeur sodium-hydrogène dans les cellules musculaires lisses vasculaires, tandis que l'œstradiol peut stimuler rapidement la synthase endothéliale du monoxyde d'azote (eNOS) dans l'endothélium vasculaire, contribuant à la vasodilatation (Levin, 2011). Cette intégration des actions génomiques et non génomiques permet aux hormones stéroïdiennes d'exercer à la fois des changements adaptatifs soutenus du phénotype cellulaire et des réponses homéostatiques aiguës.

La signalisation hormonale stéroïdienne est également soumise à des mécanismes de régulation complexes qui confèrent une spécificité tissulaire et une amplification du signal. Les enzymes 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase (11β-HSD), par exemple, interconvertissent le cortisol actif et la cortisone inactive dans les tissus cibles, modulant ainsi la disponibilité locale des glucocorticoïdes et conférant une spécificité au récepteur aux minéralocorticoïdes non sélectif (Funder et al., 1988 ; Seckl & Walker, 2001). De même, l'enzyme aromatase convertit les androgènes en œstrogènes, permettant une synthèse locale d'œstrogènes dans des tissus tels que le tissu adipeux, le cerveau et le sein (Simpson et al., 2002). Les isoformes des récepteurs et les variants d'épissage, tels que ERα et ERβ ou les diverses isoformes du GR, élargissent encore le répertoire des réponses hormonales, et les protéines coactivatrices et corépressives sont exprimées de manière cellule-spécifique, permettant à une même hormone de produire des effets transcriptionnels différents dans différents tissus (Klinge, 2001 ; Oakley & Cidlowski, 2013).

D'un point de vue physiopathologique, une dérégulation de la signalisation hormonale stéroïdienne est à l'origine d'un large éventail de maladies. La résistance ou l'hypersensibilité aux glucocorticoïdes sont impliquées dans les maladies auto-immunes, le syndrome métabolique et la dépression majeure (Pariante, 2006). La signalisation des œstrogènes est à l'origine de la majorité des cancers du sein, et les thérapies endocriniennes ciblant le récepteur des œstrogènes (par exemple, le tamoxifène) ou inhibant la synthèse des œstrogènes (par exemple, les inhibiteurs de l'aromatase) sont des piliers du traitement (Cuzick et al., 2014). La signalisation du récepteur aux androgènes est centrale dans la progression du cancer de la prostate, et la privation androgénique ainsi que les anti-androgènes de seconde génération (par exemple, l'enzalutamide) sont largement utilisés (Shoag & Barbieri, 2016). L'hyperaldostéronisme primaire est une cause fréquente d'hypertension artérielle secondaire, tandis que l'hyperplasie congénitale des surrénales résulte de défauts enzymatiques dans la biosynthèse du cortisol (Miller & Auchus, 2011). De plus, des mutations du récepteur nucléaire lui-même ou de ses corégulateurs contribuent à la résistance endocrinienne dans les cancers, nécessitant le développement de nouveaux dégradeurs et modulateurs sélectifs.

Références

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