Wichtige intrazelluläre Signalkaskaden (bereichsübergreifend)
Extrazelluläre Signale—Hormone, Wachstumsfaktoren, Zytokine oder Neurotransmitter—werden von Rezeptoren in einen begrenzten Satz konservierter intrazellulärer Kaskaden umgewandelt. Diese Signalwege verstärken, integrieren und verteilen Informationen zur Regulierung von Genexpression, Stoffwechsel, Überleben und Proliferation (Pawson & Scott, 2005).
1. MAPK/ERK-Kaskade. Die Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK)-Kaskade, speziell der Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK)-Zweig, ist ein dreistufiges Kinasemodul (Raf → MEK → ERK), das typischerweise durch Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) über das kleine GTPase Ras aktiviert wird. ERK steuert Proliferation und Differenzierung (Kolch, 2005). Verwandte MAPKs, JNK (c-Jun N-terminal Kinase) und p38, reagieren auf Stress (Kyriakis & Avruch, 2012).
2. PI3K/Akt/mTOR-Signalweg. Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) erzeugt den Lipid-Zweitbotenstoff PIP₃ (Phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphat), der Akt (auch bekannt als Proteinkinase B, PKB) rekrutiert. Akt fördert Überleben, Wachstum und Stoffwechsel. Der Tumorsuppressor PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) beendet die Signalisierung. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs ist bei Krebs häufig (Manning & Toker, 2017).
3. cAMP/PKA-Signalweg. GPCRs, die an das stimulierende G-Protein (Gs) gekoppelt sind, aktivieren die Adenylylcyclase, wodurch cyclisches AMP (cAMP) produziert wird. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die Ziele wie den Transkriptionsfaktor CREB (cAMP response element-binding protein), Ionenkanäle und Stoffwechselenzyme phosphoryliert und dadurch Stoffwechsel, Gedächtnis und Herzfunktion reguliert (Taylor et al., 2012).
4. IP₃/DAG/PKC-Kaskade. GPCRs, die an Gq gekoppelt sind, aktivieren Phospholipase C-β (PLCβ) und erzeugen zwei Zweitbotenstoffe: Inositoltrisphosphat (IP₃) und Diacylglycerol (DAG). IP₃ löst die Ca²⁺-Freisetzung aus intrazellulären Speichern aus, während DAG die Proteinkinase C (PKC) aktiviert. Ca²⁺ aktiviert zudem Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) und Calcineurin (Berridge, 2016).
5. JAK/STAT-Signalweg. Zytokinrezeptoren aktivieren Januskinasen (JAKs), die Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) phosphorylieren. STAT-Dimere wandern in den Zellkern, um Immunität und Hämatopoese zu regulieren (Stark & Darnell, 2012).
6. NF-κB-Signalweg. In ruhenden Zellen sequesteriert IκB (Inhibitor von κB) den Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB). Der IκB-Kinase(IKK)-Komplex phosphoryliert IκB und markiert es für den Abbau, wodurch NF-κB freigesetzt wird, um entzündungsfördernde und anti-apoptotische Gene zu induzieren (Hayden & Ghosh, 2012).
7. TGF-β/Smad-Signalweg. Transforming Growth Factor-beta (TGF-β)-Rezeptoren phosphorylieren rezeptorregulierte Smads (R-Smads: Smad2/3 oder Smad1/5/8). Diese R-Smads bilden mit dem gemeinsamen Mediator Smad4 einen Komplex und regulieren Zellzyklusarrest und Differenzierung (Massagué, 2012). Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) signalisieren über einen ähnlichen Smad1/5/8-Mechanismus.
8. Wnt/β-Catenin-Signalweg. Ohne den Wnt-Liganden (Wingless/Integrated) wird β-Catenin abgebaut. Die Bindung von Wnt an Frizzled-Rezeptoren hemmt den Destruktionskomplex, wodurch sich β-Catenin anreichern kann, in den Zellkern wandert und TCF/LEF(T-cell factor/Lymphoid enhancer-binding factor)-Zielgene aktiviert (Nusse & Clevers, 2017).
Diese Kaskaden weisen durch gemeinsame Effektoren, Zweitbotenstoffe, Scaffold-Proteine und konvergente Transkription eine umfangreiche Crosstalk-Vernetzung auf, die kontextabhängige zelluläre Entscheidungen ermöglicht (Jordan et al., 2000).
Referenzen
Berridge, M. J. (2016). The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway. Physiological Reviews, 96(4), 1261–1296.
Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2012). NF-κB: a quarter-century of progress. Genes & Development, 26(3), 203–234.
Jordan, J. D., Landau, E. M., & Iyengar, R. (2000). Signaling networks. Cell, 103(2), 193–200.
Kolch, W. (2005). Coordinating ERK/MAPK signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6(11), 827–837.
Kyriakis, J. M., & Avruch, J. (2012). Mammalian MAPK pathways. Physiological Reviews, 92(2), 689–737.
Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling. Cell, 169(3), 381–405.
Massagué, J. (2012). TGFβ signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.
Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Wnt/β-catenin signaling. Cell, 169(6), 985–999.
Pawson, T., & Scott, J. D. (2005). Protein phosphorylation in signaling. Trends in Biochemical Sciences, 30(6), 286–290.
Stark, G. R., & Darnell, J. E. (2012). The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity, 36(4), 503–514.
Taylor, S. S., et al. (2012). Assembly of allosteric switches: lessons from PKA. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 646–658.