Cholinerge Signalübertragung
Cholinerge Signalübertragung ist ein fundamentales Neurotransmittersystem, das sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem wirkt und die schnelle Übertragung an der neuromuskulären Endplatte, in autonomen Ganglien und im Gehirn vermittelt, wo es Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und Erregung reguliert.
Acetylcholin (ACh) wird aus Cholin und Acetyl-CoA durch Cholinacetyltransferase (ChAT) synthetisiert und von VAChT in Vesikel verpackt (Oda, 1999; Parsons et al., 1993). Die Signalübertragung wird durch Acetylcholinesterase (AChE) beendet, die ACh innerhalb von Millisekunden hydrolysiert; das freigesetzte Cholin wird über den hochaffinen Cholintransporter (CHT1) wiederverwertet (Soreq & Seidman, 2001). ACh wirkt über zwei Rezeptorklassen: ionotrope nikotinische Rezeptoren (nAChRs), die pentamerische Kationenkanäle sind, und metabotrope muskarinische Rezeptoren (mAChRs), die G-Protein-gekoppelt sind (Changeux, 2010; Wess et al., 2007). Muskeltyp-nAChRs vermitteln die neuromuskuläre Kontraktion, während neuronale nAChRs (z. B. α4β2, α7) die schnelle Übertragung und präsynaptische Modulation im Gehirn vermitteln (Dani & Bertrand, 2007).
Die fünf muskarinischen Subtypen (M1–M5) koppeln an Gαq (M1, M3, M5) oder Gαi/o (M2, M4); M1-Rezeptoren sind entscheidend für die Kognition, M2 sind präsynaptische Autorezeptoren und M3 vermitteln periphere parasympathische Reaktionen (Caulfield & Birdsall, 1998). Zentrale cholinerge Neurone entspringen im basalen Vorderhirn (Innervierung von Kortex und Hippocampus) und im pedunculopontinen Tegmentum (Regulation der Erregung), während die periphere cholinerge Signalübertragung alle parasympathischen postganglionären und somatischen motorischen Funktionen steuert (Mesulam, 2004; Picciotto et al., 2012). Cholinerge Dysfunktion liegt der Alzheimer-Krankheit zugrunde, bei der die Degeneration des basalen Vorderhirns zu kognitivem Abbau führt und symptomatisch mit Cholinesterasehemmern behandelt wird (Francis et al., 1999). Myasthenia gravis entsteht durch einen Autoangriff auf muskuläre nAChRs und wird mit Pyridostigmin behandelt (Drachman, 1994). Organophosphatvergiftung hemmt irreversibel die AChE und wird mit Atropin und Pralidoxim behandelt (Eddleston et al., 2008). Die Nikotinabhängigkeit wird durch nAChRs im ventralen tegmentalen Areal angetrieben (Picciotto et al., 1998). Subtypselektive muskarinische Modulatoren werden für Alzheimer und Schizophrenie untersucht (Conn et al., 2009).
Zusammenfassend steuert die cholinerge Signalübertragung durch schnelle nikotinische und langsamere muskarinische Wirkungen neuromuskuläre, autonome und kognitive Funktionen; eine Dysfunktion ist zentral für Alzheimer, Myasthenia und Sucht.
Literatur
Caulfield, M. P., & Birdsall, N. J. M. (1998). International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacological Reviews, 50(2), 279–290.
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