Transmissão colinérgica
A sinalização colinérgica é um sistema de neurotransmissores fundamental que opera tanto no sistema nervoso central como no periférico, mediando a transmissão rápida na junção neuromuscular, gânglios autonómicos e no cérebro, onde regula a atenção, a aprendizagem, a memória e o despertar.
A acetilcolina (ACh) é sintetizada a partir de colina e acetil-CoA pela colina acetiltransferase (ChAT) e embalada em vesículas pelo VAChT (Oda, 1999; Parsons et al., 1993). A sinalização é terminada pela acetilcolinesterase (AChE), que hidrolisa a ACh em milissegundos; a colina libertada é reciclada via o transportador de colina de alta afinidade (CHT1) (Soreq & Seidman, 2001). A ACh atua através de duas classes de recetores: recetores nicotínicos ionotrópicos (nAChRs), que são canais catiónicos pentaméricos, e recetores muscarínicos metabotrópicos (mAChRs), que são acoplados a proteínas G (Changeux, 2010; Wess et al., 2007). Os nAChRs do tipo muscular mediam a contração neuromuscular, enquanto os nAChRs neuronais (p. ex., α4β2, α7) mediam a transmissão rápida e a modulação pré-sináptica no cérebro (Dani & Bertrand, 2007).
Os cinco subtipos muscarínicos (M1-M5) acoplam-se a Gαq (M1, M3, M5) ou Gαi/o (M2, M4); os recetores M1 são críticos para a cognição, os M2 são autorrecetores pré-sinápticos e os M3 mediam respostas parassimpáticas periféricas (Caulfield & Birdsall, 1998). Os neurónios colinérgicos centrais originam-se no prosencéfalo basal (inervando o córtex e o hipocampo) e no tegmento pedunculopontino (regulando o despertar), enquanto a sinalização colinérgica periférica controla todas as funções motoras somáticas e pós-ganglionares parassimpáticas (Mesulam, 2004; Picciotto et al., 2012). A disfunção colinérgica está na base da doença de Alzheimer, onde a degeneração do prosencéfalo basal causa o declínio cognitivo, tratado sintomaticamente com inibidores da colinesterase (Francis et al., 1999). A miastenia gravis resulta do ataque autoimune aos nAChRs musculares, tratada com piridostigmina (Drachman, 1994). O envenenamento por organofosforados inibe irreversivelmente a AChE, gerido com atropina e pralidoxima (Eddleston et al., 2008). A adição à nicotina é impulsionada pelos nAChRs na área tegmental ventral (Picciotto et al., 1998). Moduladores muscarínicos seletivos de subtipo estão em investigação para Alzheimer e esquizofrenia (Conn et al., 2009).
Em conclusão, a sinalização colinérgica, através de ações nicotínicas rápidas e muscarínicas mais lentas, controla funções neuromusculares, autonómicas e cognitivas, com a disfunção central no Alzheimer, na miastenia e na adição.
Referências
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