Principali cascate di segnalazione intracellulari (tema trasversale)

I segnali extracellulari—ormoni, fattori di crescita, citochine o neurotrasmettitori—vengono convertiti dai recettori in un insieme limitato di cascate intracellulari conservate. Queste vie amplificano, integrano e distribuiscono le informazioni per regolare l'espressione genica, il metabolismo, la sopravvivenza e la proliferazione (Pawson & Scott, 2005).

1. Cascata MAPK/ERK. La cascata della Protein Kinase Attivata da Mitogeni (MAPK), in particolare il ramo della Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK), è un modulo chinasico a tre livelli (Raf → MEK → ERK) tipicamente attivato dai Recettori Tirosina Chinasi (RTK) e dai recettori accoppiati a proteine G (GPCR) tramite la piccola GTPasi Ras. ERK controlla la proliferazione e la differenziazione (Kolch, 2005). Le MAPK correlate, JNK (c-Jun N-terminal Kinase) e p38, rispondono allo stress (Kyriakis & Avruch, 2012).

2. Via PI3K/Akt/mTOR. La Fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) genera il secondo messaggero lipidico PIP₃ (Fosfatidilinositolo (3,4,5)-trisiofosfato), reclutando Akt (nota anche come Protein Kinase B, PKB). Akt promuove la sopravvivenza, la crescita e il metabolismo. Il oncosoppressore PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) interrompe la segnalazione. L'iperattivazione di questa via è comune nei tumori (Manning & Toker, 2017).

3. Via cAMP/PKA. I GPCR accoppiati alla proteina G stimolatoria (Gs) attivano l'adenilato ciclasi, producendo AMP ciclico (cAMP). Il cAMP attiva la Proteina Chinasi A (PKA), che fosforila bersagli come il fattore di trascrizione CREB (cAMP response element-binding protein), i canali ionici e gli enzimi metabolici, regolando così il metabolismo, la memoria e la funzione cardiaca (Taylor et al., 2012).

4. Cascata IP₃/DAG/PKC. I GPCR accoppiati a Gq attivano la fosfolipasi C-β (PLCβ), generando due secondi messaggeri: inositolo trifosfato (IP₃) e diacilglicerolo (DAG). L'IP₃ innesca il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intracellulari, mentre il DAG attiva la Proteina Chinasi C (PKC). Il Ca²⁺ attiva anche la proteina chinasi II dipendente da Ca²⁺/calmodulina (CaMKII) e la calcineurina (Berridge, 2016).

5. Via JAK/STAT. I recettori delle citochine attivano le Janus chinasi (JAK), che fosforilano i trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT). I dimeri STAT entrano nel nucleo per regolare l'immunità e l'emopoiesi (Stark & Darnell, 2012).

6. Via di NF-κB. Nelle cellule a riposo, IκB (Inibitore di κB) sequestra il Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB). Il complesso IκB chinasi (IKK) fosforila IκB, destinandolo alla degradazione e liberando NF-κB affinché induca geni infiammatori e anti-apoptotici (Hayden & Ghosh, 2012).

7. Via TGF-β/Smad. I recettori del Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) fosforilano le Smad regolate da recettori (R-Smads: Smad2/3 o Smad1/5/8). Queste R-Smads formano un complesso con il mediatore comune Smad4 e regolano l'arresto del ciclo cellulare e la differenziazione (Massagué, 2012). Le Bone Morphogenetic Proteins (BMP) agiscono attraverso un meccanismo simile a Smad1/5/8.

8. Via Wnt/β-catenina. In assenza del ligando Wnt (Wingless/Integrated), la β-catenina viene degradata. Il legame di Wnt ai recettori Frizzled inibisce il complesso di distruzione, consentendo alla β-catenina di accumularse, entrare nel nucleo e attivare i geni bersaglio TCF/LEF (T-cell factor/Lymphoid enhancer-binding factor) (Nusse & Clevers, 2017).

Queste cascate mostrano un esteso cross-talk tramite effettori condivisi, secondi messaggeri, proteine scaffold e trascrizione convergente, consentendo decisioni cellulari dipendenti dal contesto (Jordan et al., 2000).

Riferimenti

Berridge, M. J. (2016). The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway. Physiological Reviews, 96(4), 1261–1296.

Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2012). NF-κB: a quarter-century of progress. Genes & Development, 26(3), 203–234.

Jordan, J. D., Landau, E. M., & Iyengar, R. (2000). Signaling networks. Cell, 103(2), 193–200.

Kolch, W. (2005). Coordinating ERK/MAPK signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6(11), 827–837.

Kyriakis, J. M., & Avruch, J. (2012). Mammalian MAPK pathways. Physiological Reviews, 92(2), 689–737.

Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling. Cell, 169(3), 381–405.

Massagué, J. (2012). TGFβ signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.

Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Wnt/β-catenin signaling. Cell, 169(6), 985–999.

Pawson, T., & Scott, J. D. (2005). Protein phosphorylation in signaling. Trends in Biochemical Sciences, 30(6), 286–290.

Stark, G. R., & Darnell, J. E. (2012). The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity, 36(4), 503–514.

Taylor, S. S., et al. (2012). Assembly of allosteric switches: lessons from PKA. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 646–658.