Dopaminerge signaaloverdracht

Dopaminerge signalering vertegenwoordigt een uniek neuromodulerend systeem dat, in tegenstelling tot de snelle punt-tot-punt-transmissie van glutamaterge of GABAerge synapsen, werkt via volumetransmissie en een langdurige, contextafhankelijke controle uitoefent over beweging, motivatie, beloning, cognitie en endocriene functie. Dopamine wordt gesynthetiseerd uit L-tyrosine via tyrosinehydroxylase (TH), het snelheidsbeperkende enzym, en aromatische L-aminozuurdecarboxylase (Daubner et al., 2011). Ondanks dat het wordt geproduceerd door minder dan 400.000 neuronen, oefenen dopaminerge neuronen een diepgaande invloed uit via sterk divergente projecties vanuit de substantia nigra pars compacta (nigrostriatale baan, motorische controle), het ventrale tegmentale gebied (mesolimbische en mesocorticale banen, beloning en cognitie) en de hypothalamus (tuberoinfundibulaire baan, prolactine-regulatie) (Björklund & Dunnett, 2007; Haber & Knutson, 2010). Deze neuronen vertonen tonische (laagfrequente) en fasische (burst) vuurmodi; fasische bursts coderen beloningsvoorspellingsfouten en drijven versterkingsleren aan (Schultz, 2007). De actie van dopamine wordt primair beëindigd door de dopaminetransporter (DAT)-gemedieerde heropname, met extraneuronale klaring door COMT en MAO (Eisenhofer et al., 2004).

Dopamine signaleert via twee klassen van G-eiwit-gekoppelde receptoren: D1-achtige (D1, D5) gekoppeld aan Gαs/olf, die cAMP stimuleren; en D2-achtige (D2, D3, D4) gekoppeld aan Gαi/o, die cAMP remmen en GIRK-kanalen activeren (Beaulieu & Gainetdinov, 2011). In het striatum vormen D1-exprimerende medium spiny neuronen de directe baan die beweging faciliteert, terwijl D2-exprimerende neuronen de indirecte baan vormen die beweging onderdrukt; hun evenwicht is essentieel voor motorische controle (Gerfen & Surmeier, 2011). D2-receptoren fungeren ook als presynaptische autoreceptoren die de dopamine-afgifte remmen (Ford, 2014). Dopaminerge signalering opereert op langzamere tijdschalen dan ionotrope transmissie en moduleert neuronale excitabiliteit en synaptische plasticiteit via aanhoudende fosforyleringscascades (Surmeier et al., 2007).

Dopaminerge disfunctie ligt ten grondslag aan verschillende belangrijke aandoeningen. De ziekte van Parkinson omvat progressieve degeneratie van nigrostriatale dopamine-neuronen, behandeld met levodopa of diepe hersenstimulatie (Kalia & Lang, 2015). Schizofrenie wordt geassocieerd met striatale hyperdopaminergie (positieve symptomen) en prefrontale hypodopaminergie (negatieve en cognitieve symptomen), wat de therapeutische werking van D2-receptorantagonisten verklaart, hoewel nieuwere partiële agonisten verbeterde profielen bieden (Howes & Kapur, 2009). Verslaving omvat sensibilisatie van het mesolimbische systeem met langdurige neuroadaptaties (Volkow et al., 2011). ADHD is gekoppeld aan een verminderde dopaminerge tonus, consistent met de werkzaamheid van psychostimulantia (Swanson et al., 2007). De tuberoinfundibulaire baan remt tonisch prolactine; D2-antagonisten kunnen hyperprolactinemie veroorzaken (Freeman et al., 2000). Concluderend orchestreert dopaminerge signalering, via haar trage modulerende acties, diverse receptorfamilies en discrete projectiebanen, beweging, motivatie, cognitie en endocriene regulatie, waardoor het een kritiek therapeutisch doelwit is in de neurologie en psychiatrie.

Referenties

Beaulieu, J. M., & Gainetdinov, R. R. (2011). The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacological Reviews, 63(1), 182–217.

Björklund, A., & Dunnett, S. B. (2007). Dopamine neuron systems in the brain: An update. Trends in Neurosciences, 30(5), 194–202.

Daubner, S. C., Le, T., & Wang, S. (2011). Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics, 508(1), 1–12.

Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

Ford, C. P. (2014). The role of D2-autoreceptors in regulating dopamine neuron activity and transmission. Neuroscience, 282, 13–22.

Freeman, M. E., Kanyicska, B., Lerant, A., & Nagy, G. (2000). Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion. Physiological Reviews, 80(4), 1523–1631.

Gerfen, C. R., & Surmeier, D. J. (2011). Modulation of striatal projection systems by dopamine. Annual Review of Neuroscience, 34, 441–466.

Haber, S. N., & Knutson, B. (2010). The reward circuit: Linking primate anatomy and human imaging. Neuropsychopharmacology, 35(1), 4–26.

Howes, O. D., & Kapur, S. (2009). The dopamine hypothesis of schizophrenia: Version III—The final common pathway. Schizophrenia Bulletin, 35(3), 549–562.

Kalia, L. V., & Lang, A. E. (2015). Parkinson's disease. The Lancet, 386(9996), 896–912.

Schultz, W. (2007). Behavioral dopamine signals. Trends in Neurosciences, 30(5), 203–210.

Surmeier, D. J., Ding, J., Day, M., et al. (2007). D1 and D2 dopamine-receptor modulation of striatal glutamatergic signaling in striatal medium spiny neurons. Trends in Neurosciences, 30(5), 228–235.

Swanson, J. M., Kinsbourne, M., Nigg, J., et al. (2007). Etiologic subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder: Brain imaging, molecular genetic and environmental factors and the dopamine hypothesis. Neuropsychology Review, 17(1), 39–59.

Volkow, N. D., Wang, G. J., Fowler, J. S., & Tomasi, D. (2011). Addiction circuits in the human brain. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 52, 321–336.