Juxtacrine-signalering
Juxtacriene signalering is een vorm van cel-naar-celcommunicatie die direct fysiek contact vereist tussen de signalerende cel en de responderende cel. In tegenstelling tot endocriene (lange afstand), paracriene (korte-afstandsdiffusie) of autocriene (zelf-signalering) modi, worden juxtacriene signalen overgedragen over de smalle intercellulaire ruimte (typisch 15–30 nm) via membraanverankerde eiwitten. Dit contactafhankelijke mechanisme zorgt voor sterk gelokaliseerde, ruimtelijk beperkte communicatie die essentieel is voor ontwikkelingspatronen, immuunresponsen, weefselpolariteit en synaptisch onderhoud (Singer, 1992).
Er zijn twee principale vormen van juxtacriene signalering. In de receptor-ligandmodus bindt een membraangebonden ligand op het oppervlak van de ene cel direct aan een receptor op een aangrenzende cel. In de directe membraancontactmodus maken gap junctions of tunnelnanobuisjes de passieve diffusie mogelijk van kleine moleculen (bijv. ionen, cAMP, IP₃) tussen aaneensluitende cellen, een proces dat soms gap junctional intercellular communication (GJIC) wordt genoemd (Goodenough & Paul, 2009). De term juxtacrien wordt echter meestal gereserveerd voor contactafhankelijke signalering via oppervlakteliganden.
De meest uitgebreid gekarakteriseerde juxtacriene route is het Notch-signaleersysteem. De Notch-receptor is een transmembraaneiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van een signaalontvangende cel, terwijl de liganden ervan—Delta (Dll1, Dll3, Dll4) en Jagged (Jag1, Jag2) bij zoogdieren—ook transmembraaneiwitten zijn op de signalerende cel. Bij direct cel-celcontact bindt het ligand aan de Notch-receptor, wat een proteolytische cascade (ADAM-protease en γ-secretase) in werking zet die het intracellulaire Notch-domein (NICD) vrijgeeft. De NICD transloceert naar de celkern, waar het associeert met de transcriptiefactor CSL (CBF1/RBPJκ) om doelwitgenen zoals Hes en Hey te activeren. Dit mechanisme is fundamenteel voor laterale remming en grensforming tijdens de ontwikkeling (Bray, 2016).
Een ander belangrijk juxtacrien systeem betreft de efrine-Eph-receptor-familie. Eph-receptoren (receptortyrosinekinasen) en hun efrine-liganden zijn beide membraanverankerd. Bidirectionele signalering kan optreden: voorwaartse signalering via Eph-receptoren en omgekeerde signalering via efrines. Deze contactafhankelijke communicatie stuurt celmigratie, axonpathfinding, topografische mapping in het visuele systeem en grensforming tijdens weefselsegmentatie aan (Kullander & Klein, 2002).
In het immuunsysteem is juxtacriene signalering essentieel voor de vorming en functie của de immunologische synapse—het gestructureerde raakvlak tussen een T-lymfocyt en een antigeenpresenterende cel (APC). Interacties tussen T-celreceptoren (TCR) en peptide-MHC-complexen, evenals co-stimulerende paren zoals CD28-CD80/86, zijn contactafhankelijk. Daarnaast signaleert het membraangebonden cytokine mTGF-β (membraangebonden transforming growth factor beta) direct naar aangrenzende cellen, waarmee het de functie van regulatoire T-cellen moduleert (Dustin & Depoil, 2011).
Celadhesiemoleculen (CAM's), waaronder cadherines, integrinen en selectinen, kunnen tevens fungeren als juxtacriene signaalplatforms. Klassieke cadherines (E-cadherine, N-cadherine) mediëren homofiele adhesie en transduceren, door interactie met cateninen, signalen die de Wnt/β-catenineroute en de cytoskeletdynamiek reguleren, en zo de epitheliale polariteit, contactremming van proliferatie en collectieve celmigratie controleren (Takeichi, 2014).
Een gespecialiseerde vorm van juxtacriene signalering komt voor in gap junctions, waar connexine-eiwitten kanalen vormen die het cytoplasma van aangrenzende cellen direct verbinden. Deze kanalen maken de directe intercellulaire overdracht van ionen en kleine signaalmoleculen (<1 kDa) mogelijk, waaronder Ca²⁺, cAMP, IP₃ en ATP. Deze elektrische en metabole koppeling coördineert hartmyocytcontractie, neuronale synchronie en embryonale ontwikkeling (Goodenough & Paul, 2009).
Ontregeling van juxtacriene signalering wordt geassocieerd met humane ziekten. Verlies-van-functie-mutaties in componenten van de Notch-route veroorzaken het syndroom van Alagille (Jag1-mutaties) en cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL, Notch3-mutaties). Aberrante efrine-Eph-signalering bevordert tumorinvasie en -metastase. Connexinemutaties liggen ten grondslag aan perifere neuropathieën (Cx32), perceptieve doofheid (Cx26, Cx30) en aangeboren hartaandoeningen (Cx43) (Laird, 2006).
Referenties
Bray, S. J. (2016). Notch signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17(11), 722–735.
Dustin, M. L., & Depoil, D. (2011). New insights into the T cell synapse from single molecule techniques. Nature Reviews Immunology, 11(10), 672–684.
Goodenough, D. A., & Paul, D. L. (2009). Gap junctions. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 1(1), a002576.
Kullander, K., & Klein, R. (2002). Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 3(7), 475–486.
Laird, D. W. (2006). Life cycle of connexins in health and disease. Biochemical Journal, 394(3), 527–543.
Singer, S. J. (1992). Intercellular communication and cell-cell adhesion. Science, 255(5052), 1671–1677.
Takeichi, M. (2014). Dynamic contacts: rearranging adherens junctions to drive epithelial remodelling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(6), 397–410.