Señalización de la juxtacrina
La señalización yuxtacrina es una forma de comunicación entre células que requiere contacto físico directo entre la célula señalizadora y la célula receptora. A diferencia de los modos endocrino (de largo alcance), paracrino (difusión de corto alcance) o autocrino (auto-señalización), las señales yuxtacrinas se transmiten a través del estrecho espacio intercelular (típicamente de 15–30 nm) mediante proteínas ancladas a la membrana. Este mecanismo dependiente de contacto garantiza una comunicación altamente localizada y espacialmente restringida que es esencial para el patrón de desarrollo, las respuestas inmunitarias, la polaridad tisular y el mantenimiento sináptico (Singer, 1992).
Hay dos formas principales de señalización yuxtacrina. En el modo receptor-ligando, un ligando unido a la membrana en la superficie de una célula se une directamente a un receptor en una célula adyacente. En el modo de contacto directo de membrana, las uniones en hendidura o los nanotubos tunelización permiten la difusión pasiva de pequeñas moléculas (p. ej., iones, cAMP, IP₃) entre células contiguas, un proceso denominado a veces comunicación intercelular por uniones en hendidura (GJIC) (Goodenough & Paul, 2009). Sin embargo, el término yuxtacrino se reserva más comúnmente para la señalización dependiente de contacto mediante ligandos unidos a la superficie.
La vía de señalización yuxtacrina más extensamente caracterizada es el sistema de señalización de Notch. El receptor Notch es una proteína transmembrana expresada en la superficie de una célula receptora de señales, mientras que sus ligandos—Delta (Dll1, Dll3, Dll4) y Jagged (Jag1, Jag2) en mamíferos—también son proteínas transmembrana en la célula señalizadora. Tras el contacto directo célula-célula, el ligando se acopla al receptor Notch, desencadenando una cascada proteolítica (proteasa ADAM y γ-secretasa) que libera el dominio intracelular de Notch (NICD). El NICD se traslada al núcleo, donde se asocia con el factor de transcripción CSL (CBF1/RBPJκ) para activar genes diana como Hes y Hey. Este mecanismo es fundamental para la inhibición lateral y la formación de límites durante el desarrollo (Bray, 2016).
Otro importante sistema yuxtacrino involucra a la familia de receptores efrina-Eph. Los receptores Eph (receptores tirosina cinasas) y sus ligandos de efrina están ambos anclados a la membrana. Puede ocurrir señalización bidireccional: señalización hacia adelante a través de los receptores Eph y señalización inversa a través de las efrinas. Esta comunicación dependiente de contacto guía la migración celular, la búsqueda de caminos axonales, el mapeo topográfico en el sistema visual y la formación de límites durante la segmentación tisular (Kullander & Klein, 2002).
En el sistema inmunitario, la señalización yuxtacrina es esencial para la formación y función de la sinapsis inmunológica—la interfaz estructurada entre un linfocito T y una célula presentadora de antígenos (APC). Las interacciones entre los receptores de células T (TCR) y los complejos péptido-MHC, así como los pares coestimuladores como CD28-CD80/86, son dependientes de contacto. Además, la citocina ligada a membrana mTGF-β (factor de crecimiento transformante beta ligado a membrana) señala directamente a las células adyacentes, modulando la función de las células T reguladoras (Dustin & Depoil, 2011).
Las moléculas de adhesión celular (CAM), incluidas las cadherinas, integrinas y selectinas, también pueden funcionar como plataformas de señalización yuxtacrina. Las cadherinas clásicas (E-cadherina, N-cadherina) median la adhesión homofílica y, a través de la interacción con cateninas, transducen señales que regulan la vía Wnt/β-catenina y la dinámica del citoesqueleto, controlando así la polaridad epitelial, la inhibición por contacto de la proliferación y la migración celular colectiva (Takeichi, 2014).
Una forma especializada de señalización yuxtacrina ocurre en las uniones en hendidura, donde las proteínas conexinas se ensamblan en canales que conectan directamente el citoplasma de las células adyacentes. Estos canales permiten la transferencia intercelular directa de iones y pequeñas moléculas de señalización (<1 kDa), incluidos Ca²⁺, cAMP, IP₃ y ATP. Este acoplamiento eléctrico y metabólico coordina la contracción de los miocitos cardíacos, la sincronía neuronal y el desarrollo embrionario (Goodenough & Paul, 2009).
La desregulación de la señalización yuxtacrina está asociada con enfermedades humanas. Las mutaciones de pérdida de función en los componentes de la vía Notch causan el síndrome de Alagille (mutaciones en Jag1) y la arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL, mutaciones en Notch3). La señalización aberrante de efrina-Eph promueve la invasión y metástasis tumoral. Las mutaciones de conexinas subyacen a neuropatías periféricas (Cx32), sordera neurosensorial (Cx26, Cx30) y cardiopatías congénitas (Cx43) (Laird, 2006).
Referencias
Bray, S. J. (2016). Notch signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17(11), 722–735.
Dustin, M. L., & Depoil, D. (2011). New insights into the T cell synapse from single molecule techniques. Nature Reviews Immunology, 11(10), 672–684.
Goodenough, D. A., & Paul, D. L. (2009). Gap junctions. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 1(1), a002576.
Kullander, K., & Klein, R. (2002). Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 3(7), 475–486.
Laird, D. W. (2006). Life cycle of connexins in health and disease. Biochemical Journal, 394(3), 527–543.
Singer, S. J. (1992). Intercellular communication and cell-cell adhesion. Science, 255(5052), 1671–1677.
Takeichi, M. (2014). Dynamic contacts: rearranging adherens junctions to drive epithelial remodelling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(6), 397–410.