Groeifactoren
Groeifactoren zijn gesecreteerde polypeptiden die celproliferatie, -differentiatie, -overleving, -migratie en weefselorganisatie reguleren door te binden aan receptor-tyrosinekinasen (RTK's) op het celoppervlak. Ligandbinding induceert receptordimerisatie en autofosforylering, wat op zijn beurt intracellulaire signaalcascades activeert – met name de RAS-MAPK- en PI3K-AKT-routes – die de genexpressie en het cellair gedrag veranderen. Groeifactoren kunnen autocrien, paracrien of endocrien werken, en hun acties zijn onder normale fysiologische omstandigheden strikt gereguleerd.
Epidermale groeifactor (EGF) bindt aan de EGF-receptor (EGFR/ErbB), een lid van de ErbB-familie van RTK's. EGFR-activatie reguleert mitogenese, overleving en differentiatie in epitheliale en andere celtypen. Ontregeling hiervan door overexpressie, mutatie of autocriene ligandproductie stimuleert verschillende vormen van kanker, in het bijzonder niet-kleincellige longkanker, waar EGFR-tyrosinekinaseremmers een standaardbehandeling zijn geworden. Andere leden van de ErbB-familie, zoals HER2, zijn eveneens belangrijke therapeutische doelwitten bij borst- en maagkanker.
Fibroblast-groeifactoren (FGF's) omvatten achttien gesecreteerde liganden die inwerken op vier signalerende FGFR's. FGF-signaaltransductie is essentieel voor de embryonale ontwikkeling, organogenese en weefselherstel, en reguleert tevens metabole functies in volwassen weefsels. Afwijkende FGF-signalering draagt bij aan ontwikkelingsstoornissen, metabole aandoeningen en kanker, waar het proliferatie, overleving en therapieresistentie bevordert. FGF-receptorremmers en ligandvallen worden ontwikkeld voor kanker en metabole ziekten.
Uit bloedplaatjes afgeleide groeifactoren (PDGF's) omvatten vier liganden – PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C en PDGF-D – die inwerken op twee receptoren, PDGFRα en PDGFRβ. PDGF-signalering beheerst de rekrutering en proliferatie van fibroblasten, gladde spiercellen en pericyten, en is cruciaal voor wondgenezing en weefselherstel. Ontregelde PDGF-signalering bevordert fibrose, atherosclerose en kanker. Autocriene PDGF-lussen drijven gliomen en sarcomen aan, terwijl paracriene signalering bij epitheliale kankers tumorstroma rekruteert en angiogenese en metastase ondersteunt.
Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) is de belangrijkste regulator van angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaten. VEGF-signalering is vereist voor fysiologische vasculogenese tijdens de ontwikkeling en voor angiogenese bij wondgenezing en de vrouwelijke voortplantingscyclus. Het stimuleert echter ook pathologische angiogenese in tumoren en netaandoeningen, waar het de proliferatie, migratie en vasculaire permeabiliteit van endotheelcellen bevordert. Anti-VEGF-antilichamen en receptor-tyrosinekinaseremmers worden op grote schaal gebruikt in de oncologie en opthalmologie, hoewel resistentie en off-target-effecten aanzienlijke uitdagingen blijven.