Factores de crecimiento
Los factores de crecimiento son polipéptidos secretados que regulan la proliferación, diferenciación, supervivencia, migración y organización tisular mediante su unión a receptores tirosina quinasas de la superficie celular (RTK). La unión del ligando induce la dimerización del receptor y su autofosforilación, lo que a su vez activa cascadas de señalización intracelular —principalmente las vías RAS-MAPK y PI3K-AKT— que alteran la expresión génica y el comportamiento celular. Los factores de crecimiento pueden actuar de forma autocrina, paracrina o endocrina, y sus acciones están estrictamente reguladas en condiciones fisiológicas normales.
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une al receptor de EGF (EGFR/ErbB), un miembro de la familia ErbB de RTK. La activación de EGFR regula la mitogénesis, la supervivencia y la diferenciación en células epiteliales y de otros tipos. Su desregulación mediante sobreexpresión, mutación o producción autocrina de ligandos impulsa varios tipos de cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células no pequeñas, donde los inhibidores de la tirosina quinasa EGFR se han convertido en la terapia estándar. Otros miembros de la familia ErbB, como HER2, también son dianas terapéuticas importantes en el cáncer de mama y de estómago.
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) comprenden dieciocho ligandos secretados que actúan sobre cuatro FGFR de señalización. La señalización por FGF es esencial para el desarrollo embrionario, la organogénesis y la reparación tisular, y también regula las funciones metabólicas en tejidos adultos. Una señalización aberrante de FGF contribuye a defectos del desarrollo, trastornos metabólicos y cáncer, donde promueve la proliferación, la supervivencia y la resistencia al tratamiento. Se están desarrollando inhibidores del receptor de FGF y trampas de ligandos para enfermedades cancerosas y metabólicas.
Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) incluyen cuatro ligandos —PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C y PDGF-D— que actúan sobre dos receptores, PDGFRα y PDGFRβ. La señalización por PDGF controla el reclutamiento y la proliferación de fibroblastos, células de músculo liso y pericitos, y es fundamental para la cicatrización de heridas y la reparación tisular. Una señalización de PDGF desregulada promueve la fibrosis, la aterosclerosis y el cáncer. Los bucles autocrinos de PDGF impulsan gliomas y sarcomas, mientras que la señalización paracrina en los cánceres epiteliales recluta estroma tumoral y favorece la angiogénesis y la metástasis.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el principal regulador de la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos. La señalización por VEGF es necesaria para la vasculogénesis fisiológica durante el desarrollo y para la angiogénesis en la cicatrización de heridas y el ciclo reproductor femenino. Sin embargo, también impulsa la angiogénesis patológica en tumores y enfermedades retinianas, donde promueve la proliferación, la migración y la permeabilidad vascular de las células endoteliales. Los anticuerpos anti-VEGF y los inhibidores de la tirosina quinasa de receptores se utilizan ampliamente en oncología y oftalmología, aunque la resistencia y los efectos fuera de la diana siguen siendo desafíos importantes.