Principais cascatas de sinalização intracelular (tema transversal)

Os sinais extracelulares—hormônios, fatores de crescimento, citocinas ou neurotransmissores—são convertidos por receptores em um conjunto limitado de cascatas intracelulares conservadas. Essas vias amplificam, integram e distribuem informações para regular a expressão gênica, o metabolismo, a sobrevivência e a proliferação (Pawson & Scott, 2005).

1. Cascata MAPK/ERK. A cascata da Proteína Quinase Ativada por Mitógenos (MAPK), especificamente o ramo da Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK), é um módulo de quinase de três níveis (Raf → MEK → ERK) tipicamente ativado por Receptores de Tirosina Quinase (RTKs) e Receptores Acoplados à Proteína G (GPCRs) via a pequena GTPase Ras. A ERK controla a proliferação e a diferenciação (Kolch, 2005). MAPKs relacionadas, JNK (c-Jun N-terminal Quinase) e p38, respondem ao estresse (Kyriakis & Avruch, 2012).

2. Via PI3K/Akt/mTOR. A Fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) gera o segundo mensageiro lipídico PIP₃ (Fosfatidilinositol (3,4,5)-trisofosfato), recrutando a Akt (também conhecida como Proteína Quinase B, PKB). A Akt promove a sobrevivência, o crescimento e o metabolismo. O supressor tumoral PTEN (homólogo de Fosfatase e Tensina) encerra a sinalização. A hiperativação dessa via é comum no câncer (Manning & Toker, 2017).

3. Via cAMP/PKA. Os GPCRs acoplados à proteína G estimulatória (Gs) ativam a adenilato ciclase, produzindo AMP cíclico (cAMP). O cAMP ativa a Proteína Quinase A (PKA), que fosforila alvos como o fator de transcrição CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP), canais iônicos e enzimas metabólicas, regulando assim o metabolismo, a memória e a função cardíaca (Taylor et al., 2012).

4. Cascata IP₃/DAG/PKC. Os GPCRs acoplados a Gq ativam a fosfolipase C-β (PLCβ), gerando dois segundos mensageiros: inositol trifosfato (IP₃) e diacilglicerol (DAG). O IP₃ desencadeia a liberação de Ca²⁺ de estoques intracelulares, enquanto o DAG ativa a Proteína Quinase C (PKC). O Ca²⁺ também ativa a proteína quinase II dependente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII) e a calcineurina (Berridge, 2016).

5. Via JAK/STAT. Os receptores de citocinas ativam as Janus quinases (JAKs), que fosforilam Transdutores de Sinais e Ativadores da Transcrição (STATs). Os dímeros de STAT entram no núcleo para regular a imunidade e a hematopoiese (Stark & Darnell, 2012).

6. Via NF-κB. Em células em repouso, o IκB (Inibidor de κB) sequestra o Fator Nuclear Kappa B (NF-κB). O complexo IκB quinase (IKK) fosforila o IκB, direcionando-o para degradação e liberando o NF-κB para induzir genes inflamatórios e anti-apoptóticos (Hayden & Ghosh, 2012).

7. Via TGF-β/Smad. Os receptores do Fator de Crescimento Transformador Beta (TGF-β) fosforilam Smads reguladas por receptores (R-Smads: Smad2/3 ou Smad1/5/8). Essas R-Smads formam complexo com o mediador comum Smad4 e regulam a parada do ciclo celular e a diferenciação (Massagué, 2012). As Proteínas Morfogenéticas Ósseas (BMPs) sinalizam através de um mecanismo semelhante de Smad1/5/8.

8. Via Wnt/β-catenina. Sem o ligante Wnt (Wingless/Integrated), a β-catenina é degradada. A ligação do Wnt aos receptores Frizzled inibe o complexo de destruição, permitindo que a β-catenina se acumule, entre no núcleo e ative genes-alvo TCF/LEF (fator de células T / fator de ligação ao intensificador linfoide) (Nusse & Clevers, 2017).

Essas cascatas exibem extensa comunicação cruzada (cross-talk) por meio de efetores compartilhados, segundos mensageiros, proteínas de arcabouço (scaffold) e transcrição convergente, permitindo decisões celulares dependentes do contexto (Jordan et al., 2000).

Referências

Berridge, M. J. (2016). The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway. Physiological Reviews, 96(4), 1261–1296.

Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2012). NF-κB: a quarter-century of progress. Genes & Development, 26(3), 203–234.

Jordan, J. D., Landau, E. M., & Iyengar, R. (2000). Signaling networks. Cell, 103(2), 193–200.

Kolch, W. (2005). Coordinating ERK/MAPK signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6(11), 827–837.

Kyriakis, J. M., & Avruch, J. (2012). Mammalian MAPK pathways. Physiological Reviews, 92(2), 689–737.

Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling. Cell, 169(3), 381–405.

Massagué, J. (2012). TGFβ signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.

Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Wnt/β-catenin signaling. Cell, 169(6), 985–999.

Pawson, T., & Scott, J. D. (2005). Protein phosphorylation in signaling. Trends in Biochemical Sciences, 30(6), 286–290.

Stark, G. R., & Darnell, J. E. (2012). The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity, 36(4), 503–514.

Taylor, S. S., et al. (2012). Assembly of allosteric switches: lessons from PKA. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 646–658.