Hormona peptídica

Sinalização por hormonas peptídicas constitui uma classe importante de comunicação intercelular que é fundamentalmente distinta das hormonas esteroides lipofílicas e da transmissão rápida e ponto a ponto das sinapses neuronais. As hormonas peptídicas, que incluem a insulina, o glucagon, a hormona paratiróidea (PTH) e uma vasta gama de outros polipéptidos que vão desde pequenos oligopéptidos até grandes glicoproteínas, são sintetizadas como prohormonas precursoras em células endócrinas, processadas através da via secretora regulada e libertadas na circulação mediante estímulos fisiológicos específicos (Hutton, 1990). Ao contrário das hormonas esteroides, as hormonas peptídicas são hidrofílicas e, por conseguinte, não conseguem atravessar passivamente a membrana plasmática; em vez disso, exercem as suas ações exclusivamente ligando-se a recetores de superfície celular, iniciando cascatas de sinalização intracelular que são tipicamente rápidas, reversíveis e altamente amplificadas (Pierce et al., 2002). Este modo de sinalização é idealmente adequado para a regulação aguda do metabolismo, homeostase do cálcio, crescimento e respostas ao stress.

A biosíntese das hormonas peptídicas segue uma via conservada. A preprohormona, contendo um péptido sinal N-terminal, é sintetizada no retículo endoplasmático (RE) rugoso, onde o péptido sinal é clivado para dar origem à prohormona (Lodish et al., 2000). O dobramento subsequente, a formação de pontes dissulfureto e o processamento proteolítico ocorrem no RE e no aparelho de Golgi, frequentemente por convertases de prohormonas como a PC1/3 e a PC2, que clivam em pares de resíduos de aminoácidos básicos (Seidah & Chrétien, 1999). A hormona madura é depois empacotada em vesículas secretoras, que sofrem exocitose em resposta a secretagogos específicos — por exemplo, níveis elevados de glicose no sangue desencadeiam a exocitose de insulina a partir de células β pancreáticas, enquanto a hipocalcemia estimula a secreção de PTH a partir de células principais paratiróideas (Ashcroft & Rorsman, 2012; Brown, 1991). Uma vez libertadas, as hormonas peptídicas circulam tipicamente em solução livre, não ligadas a proteínas transportadoras, e exibem, portanto, semi-vidas curtas, que variam de minutos a algumas horas, tornando necessária a secreção contínua para efeitos sustentados (Van Loon, 1990).

Os mecanismos de ação das hormonas peptídicas são mediados por três grandes classes de recetores de superfície celular: recetores acoplados a proteínas G (GPCRs), recetores tirosina quinases (RTKs) e recetores de citocinas (também conhecidos como recetores associados a quinases Janus). Os GPCRs, que ligam a PTH, o glucagon e inúmeras outras hormonas peptídicas, são recetores de sete domínios transmemranares que se acoplam a proteínas G heterotriméricas, conduzindo à ativação de sistemas de segundos mensageiros como o AMP cíclico (cAMP) via adenilciclase, ou o inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG) via fosfolipase C (Pierce et al., 2002). Por exemplo, a PTH liga-se ao seu GPCR, o recetor PTH1, que ativa tanto as vias da adenilciclase como da fosfolipase C no osso e no rim, medindo as ações clássicas sobre a homeostase do cálcio e a remodelação óssea (Jüppner et al., 1991). O Glucagon atua através do seu GPCR nos hepatócitos para elevar o cAMP intracelular, ativando assim a proteína quinasa A (PKA) e promovendo a glicogenólise e a gliconeogénese (Jiang & Zhang, 2003). Em contraste, a insulina liga-se a um RTK, especificamente ao recetor de insulina, que é um tetrâmero composto por duas subunidades α extracelulares e duas subunidades β transmemranares com atividade intrínseca de tirosina quinase (Saltiel & Kahn, 2001). A ligação do ligando induz a autofosforilação das subunidades β, que depois fosforilam proteínas adaptadoras a jusante, incluindo os substratos do recetor de insulina (IRS) e Shc, conduzindo à ativação da via PI3K/Akt (mediando efeitos metabólicos como a translocação de GLUT4 e a síntese de glicogénio) e da via MAPK/ERK (mediando efeitos mitogénicos e de crescimento) (White, 2003). Os recetores de citocinas, exemplificados por recetores para a hormona de crescimento e a prolactina, carecem de atividade quinase intrínseca, mas associam-se a quinases Janus (JAKs) citosólicas, que fosforilam os tradutores de sinal e ativadores da transcrição (STATs) que posteriormente translocam para o núcleo para regular a expressão génica (Argetsinger & Carter-Su, 1996).

Uma característica crítica da sinalização por hormonas peptídicas é a amplificação e terminação do sinal. A ligação de uma única molécula hormonal ao seu recetor pode ativar inúmeras proteínas G ou cascatas de quinases, resultando na geração de milhares de moléculas de segundos mensageiros e na fosforilação de múltiplos alvos a jusante, alcançando assim uma enorme amplificação do sinal (Ferrell, 2002). Por outro lado, a terminação do sinal é igualmente crucial e ocorre a múltiplos níveis: degradação hormonal por peptidases (p. ex., a enzima degradadora de insulina), dessensibilização e internalização do recetor, desfosforilação por proteínas fosfatasas e degradação de segundos mensageiros por fosfodiesterases (Lefkowitz et al., 1998). Por exemplo, os GPCRs são dessensibilizados por quinases de recetores acoplados a proteínas G (GRKs) e arrestinas, que desacoplam o recetor das proteínas G e o direcionam para a endocitose mediada por clatrina (Krupnick & Benovic, 1998). Este equilíbrio dinâmico entre ativação e terminação permite que as hormonas peptídicas forneçam respostas exquisitamente controladas, pulsáteis e adaptativas a condições fisiológicas em mudança.

As funções fisiológicas das principais hormonas peptídicas sublinham a importância deste modo de sinalização. A insulina é a principal hormona anabólica, promovendo a captação de glicose no músculo e no tecido adiposo, a glicogénese, a lipogénese e a síntese proteica, enquanto inibe a gliconeogénese e a lipólise (Saltiel & Kahn, 2001). O Glucagon exerce efeitos contrarreguladores, mobilizando a produção hepática de glicose e a oxidação de ácidos graxos durante o jejum (Jiang & Zhang, 2003). A interação entre estas duas hormonas mantém a euglicemia; a sua desregulação está na base da diabetes mellitus, uma pandemia global que afeta mais de 500 milhões de indivíduos (American Diabetes Association, 2022). A PTH, juntamente com a calcitonina e a vitamina D, regula estritamente as concentrações extracelulares de cálcio e fosfato atuando sobre o osso, o rim e o intestino: a PTH estimula a reabsorção óssea osteoclástica, aumenta a reabsorção renal de cálcio e a excreção de fosfato, e promove a síntese renal de vitamina D ativa (1,25-di-hidroxivitamina D), que por sua vez aumenta a absorção intestinal de cálcio (Silva & Bilezikian, 2015). A secreção desregulada de PTH é responsável pelo hiperparatiroidismo primário (excesso de PTH) e pelo hipoparatiroidismo (défice de PTH), cada um com perturbações características no metabolismo mineral e na integridade esquelética.

Para além destas ações endócrinas clássicas, as hormonas peptídicas também exibem efeitos paracrinos e autocrinos, esbatendo os limites tradicionais da classificação endócrina. Por exemplo, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) é produzido no fígado como uma hormona endócrina sob o controlo da hormona de crescimento, mas é também sintetizado em múltiplos tecidos periféricos, onde atua localmente de forma paracrina ou autocrina para promover o crescimento e a diferenciação (LeRoith et al., 2001). Da mesma forma, as hormonas incretinas péptido semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e polipéptido insulinotrópico dependente de glicose (GIP) são secretadas pelas células L e K intestinais, respetivamente, e atuam sobre as células β pancreáticas para potenciar a secreção de insulina estimulada pela glicose, representando um eixo enteropancreático crucial que é agora terapeuticamente explorado com agonistas do recetor de GLP-1 para o tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade (Drucker, 2006).

A orientação terapêutica da sinalização por hormonas peptídicas é uma pedra angular da medicina moderna. A insulina exógena continua a salvar vidas em doentes com diabetes tipo 1 e é essencial para muitos com diabetes tipo 2 avançada; a sua administração tem sido refinada através do desenvolvimento de análogos de ação rápida e prolongada com perfis farmacocinéticos melhorados (Bolli et al., 1999). Análogos da PTH, como a teriparatida, são agentes anabólicos utilizados para tratar a osteoporose estimulando a formação óssea, representando uma mudança de paradigma terapêutico face às terapias antirresortivas (Neer et al., 2001). O Glucagon é utilizado como terapia de resgate de emergência para a hipoglicemia grave. Além disso, estão a ser desenvolvidos antagonistas e agonistas de recetores peptídicos para diversas aplicações, incluindo análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos e antagonistas do péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) para a enxaqueca. No entanto, a natureza peptídica destas moléculas impõe limitações, incluindo a necessidade de administração parentérica devido à fraca biodisponibilidade oral, rápida degradação proteolítica e o potencial de imunogenicidade, impulsionando a investigação em curso sobre miméticos peptídicos, formulações de libertação sustentada e vias de administração alternativas (Fosgerau & Hoffmann, 2015).

Referências

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