Transmissão noradrenérgica e adrenérgica
A sinalização noradrenérgica e adrenérgica constituem os principais sistemas catecolaminérgicos que mediam a resposta de «luta ou fuga» do organismo, a excitação, a atenção e a homeostase cardiovascular. A norepinefrina e a epinefrina são sintetizadas a partir de L-tirosina via tirosina hidroxilase (limitante da velocidade), dopamina β-hidroxilase (convertendo dopamina em norepinefrina) e feniletanolamina N-metiltransferase (produzindo epinefrina na medula adrenal) (Nagatsu, 1991; Axelrod, 1971). A norepinefrina funciona principalmente como neurotransmissor, enquanto a epinefrina atua principalmente como hormona circulante (Goldstein, 2010).
Os neurónios noradrenérgicos centrais originam-se no locus coeruleus (LC), fornecendo projeções amplas para o córtex, hipocampo e medula espinhal, regulando a excitação, a vigilância e a atenção (Aston-Jones & Cohen, 2005). O LC apresenta modos de disparo tónico (excitação basal) e fásico (estímulo saliente). A sinalização é terminada pela recaptação mediada pelo NET e pela degradação enzimática (Eisenhofer et al., 2004). A norepinefrina e a epinefrina atuam através de nove subtipos de GPCR: α1 (Gαq, vasoconstrição), α2 (Gαi/o, inibição pré-sináptica, sedação) e β1-3 (Gαs, estimulação cardíaca, broncodilatação, lipólise) (Philipp & Hein, 2004; Bylund, 1992). Os autorreceptores α2 fornecem feedback negativo sobre a libertação de norepinefrina.
Funcionalmente, o sistema noradrenérgico potencia a excitação, a atenção e a consolidação da memória via uma curva dose-resposta em U invertida (Arnsten, 2011). Perifericamente, media a vasoconstrição simpática, o aumento da frequência cardíaca e a mobilização metabólica. Patologicamente, a degeneração do LC contribui para o declínio cognitivo na doença de Alzheimer e de Parkinson (Weinshenker, 2018). O tom noradrenérgico desregulado está implicado no TEPT (hiperexcitação), depressão (tom reduzido) e TDAH, tratado com inibidores do NET como a atomoxetina (Bymaster et al., 2002). Os β-bloqueadores (p. ex., propranolol) tratam hipertensão e enxaqueca; os antagonistas α1 (p. ex., prazosina) tratam hipertensão e HBP; os agonistas α2 (p. ex., clonidina) tratam hipertensão e TDAH (Ram & Kaplan, 2011). Em resumo, a sinalização noradrenérgica/adrenérgica, através de diversos recetores α e β, regula a excitação, a atenção, a função autonómica e o stress, com relevância terapêutica em distúrbios neurodegenerativos, psiquiátricos e cardiovasculares.
Referências
Arnsten, A. F. T. (2011). Catecholamine influences on dorsolateral prefrontal cortical networks. Biological Psychiatry, 69(12), e89–e99.
Aston-Jones, G., & Cohen, J. D. (2005). An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annual Review of Neuroscience, 28, 403–450.
Axelrod, J. (1971). Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173(3997), 598–606.
Bylund, D. B. (1992). Subtypes of α1- and α2-adrenergic receptors. FASEB Journal, 6(3), 832–839.
Bymaster, F. P., Katner, J. S., Nelson, D. L., et al. (2002). Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat. Neuropsychopharmacology, 27(5), 699–711.
Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.
Goldstein, D. S. (2010). Adrenal responses to stress. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(8), 1433–1440.
Nagatsu, T. (1991). Genes for human catecholamine-synthesizing enzymes. Neuroscience Research, 12(2), 315–345.
Philipp, M., & Hein, L. (2004). Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacology & Therapeutics, 101(1), 65–74.
Ram, C. V. S., & Kaplan, N. M. (2011). Alpha-blockers in the treatment of hypertension. Journal of Clinical Hypertension, 13(7), 517–522.
Weinshenker, D. (2018). Long road to ruin: Noradrenergic dysfunction in neurodegenerative disease. Trends in Neurosciences, 41(4), 211–223.