Señalización noradrenérgica y adrenérgica

La señalización noradrenérgica y adrenérgica constituyen los principales sistemas catecolaminérgicos que median la respuesta de «lucha o huida» del organismo, la excitación, la atención y la homeostasis cardiovascular. La norepinefrina y la epinefrina se sintetizan a partir de L-tirosina vía tirosina hidroxilasa (limitante de la velocidad), dopamina β-hidroxilasa (que convierte dopamina en norepinefrina) y feniletanolamina N-metiltransferasa (que produce epinefrina en la médula suprarrenal) (Nagatsu, 1991; Axelrod, 1971). La norepinefrina funciona principalmente como neurotransmisor, mientras que la epinefrina actúa principalmente como hormona circulante (Goldstein, 2010).

Las neuronas noradrenérgicas centrales se originan en el locus coeruleus (LC), proporcionando proyecciones amplias a la corteza, el hipocampo y la médula espinal, regulando la excitación, la vigilancia y la atención (Aston-Jones & Cohen, 2005). El LC presenta modos de disparo tónico (excitación basal) y fásico (estímulo saliente). La señalización se termina mediante la recaptación mediada por NET y la degradación enzimática (Eisenhofer et al., 2004). La norepinefrina y la epinefrina actúan a través de nueve subtipos de GPCR: α1 (Gαq, vasoconstricción), α2 (Gαi/o, inhibición presináptica, sedación) y β1-3 (Gαs, estimulación cardíaca, broncodilatación, lipólisis) (Philipp & Hein, 2004; Bylund, 1992). Los autorreceptores α2 proporcionan una retroalimentación negativa sobre la liberación de norepinefrina.

Funcionalmente, el sistema noradrenérgico potencia la excitación, la atención y la consolidación de la memoria vía una curva dosis-respuesta en forma de U invertida (Arnsten, 2011). Periféricamente, media la vasoconstricción simpática, el aumento de la frecuencia cardíaca y la movilización metabólica. Patológicamente, la degeneración del LC contribuye al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson (Weinshenker, 2018). El tono noradrenérgico desregulado está implicado en el TEPT (hiperexcitación), la depresión (tono reducido) y el TDAH, tratado con inhibidores de NET como la atomoxetina (Bymaster et al., 2002). Los β-bloqueantes (p. ej., propranolol) tratan la hipertensión y la migraña; los antagonistas α1 (p. ej., prazosina) tratan la hipertensión y la HBP; los agonistas α2 (p. ej., clonidina) tratan la hipertensión y el TDAH (Ram & Kaplan, 2011). En resumen, la señalización noradrenérgica/adrenérgica, a través de diversos receptores α y β, regula la excitación, la atención, la función autonómica y el estrés, con relevancia terapéutica en trastornos neurodegenerativos, psiquiátricos y cardiovasculares.

Referencias

Arnsten, A. F. T. (2011). Catecholamine influences on dorsolateral prefrontal cortical networks. Biological Psychiatry, 69(12), e89–e99.

Aston-Jones, G., & Cohen, J. D. (2005). An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annual Review of Neuroscience, 28, 403–450.

Axelrod, J. (1971). Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173(3997), 598–606.

Bylund, D. B. (1992). Subtypes of α1- and α2-adrenergic receptors. FASEB Journal, 6(3), 832–839.

Bymaster, F. P., Katner, J. S., Nelson, D. L., et al. (2002). Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat. Neuropsychopharmacology, 27(5), 699–711.

Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

Goldstein, D. S. (2010). Adrenal responses to stress. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(8), 1433–1440.

Nagatsu, T. (1991). Genes for human catecholamine-synthesizing enzymes. Neuroscience Research, 12(2), 315–345.

Philipp, M., & Hein, L. (2004). Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacology & Therapeutics, 101(1), 65–74.

Ram, C. V. S., & Kaplan, N. M. (2011). Alpha-blockers in the treatment of hypertension. Journal of Clinical Hypertension, 13(7), 517–522.

Weinshenker, D. (2018). Long road to ruin: Noradrenergic dysfunction in neurodegenerative disease. Trends in Neurosciences, 41(4), 211–223.