Sinalização autócrina

A sinalização autócrina é um modo fundamental de comunicação célula-célula em que uma célula secreta uma molécula sinalizadora, como uma hormona, um fator de crescimento ou uma citocina, que se liga a recetores específicos expressos na sua própria superfície, conduzindo a uma resposta funcional (Sporn & Roberts, 1985). Este mecanismo de auto-direcionamento é distinto da sinalização parácrina, que atua sobre células vizinhas, e da sinalização endócrina, que depende do sistema circulatório para a comunicação a longa distância. A sinalização autócrina desempenha um papel crítico em numerosos processos fisiológicos, incluindo a proliferação celular, diferenciação, sobrevivência e regulação imunitária; no entanto, os circuitos autócrinos desregulados são também marcas registadas de várias patologias, mais notavelmente o cancro, onde impulsionam o crescimento tumoral descontrolado, a metástase e a resistência terapêutica (Hanahan & Weinberg, 2011).

A base molecular de um circuito autócrino requer três componentes centrais: a síntese e secreção de um ligando, a expressão do recetor cognato na mesma célula e uma cascata de transdução de sinal intracelular após a ligação ligando-recetor. Mecanisticamente, a sinalização autócrina pode ocorrer via duas vias principais. No circuito extracelular (clássico), o ligando é secretado para a matriz extracelular, difunde-se frequentemente apenas a nanómetros ou micrómetros de distância e volta a ligar-se aos recetores da célula secretora (Deutsch, 2010). Este processo é altamente dependente da concentração do ligando, da densidade de recetores e da presença de proteínas de ligação extracelulares ou componentes da matriz que possam concentrar o sinal. No circuito intracrino (não clássico), o ligando liga-se a recetores em membranas intracelulares, tais como o retículo endoplasmático ou o aparelho de Golgi, antes de a secreção estar concluída; em alternativa, o complexo ligando-recetor pode ser internalizado e continuar a sinalizar a partir de compartimentos endossómicos (Re, 2002). Esta via intracrina contorna a competição de recetores de engodo extracelulares ou proteases.

A sinalização autócrina cumpre várias funções biológicas fundamentais. Muitos fatores de crescimento, tais como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de crescimento epidérmico (EGF), funcionam de maneira autócrina, permitindo que uma célula que secreta o seu próprio fator de crescimento garanta a sobrevivência e a divisão autónomas, particularmente durante a reparação tecidular e o desenvolvimento embrionário (Westermark & Heldin, 1991). Por exemplo, a interleucina‑2 (IL‑2) atua como um fator de crescimento autócrino para linfócitos T ativados, impulsionando a sua expansão clonal (Smith, 1988). Os sinais autócrinos também podem reforçar decisões sobre o destino celular na diferenciação e compromisso. No sistema imunitário, o fator de crescimento transformante‑β (TGF‑β) autócrino promove a diferenciação de células T naïve em células T reguladoras (Tregs), enquanto o interferão‑γ (IFN‑γ) autócrino impulsiona a polarização Th1 (Ouyang et al., 2010). Nem todos os sinais autócrinos são pró-sobrevivência; a produção autócrina de ligando de Fas (FasL) ou de certos membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) pode induzir a morte da própria célula secretora, fornecendo um mecanismo para eliminar células sobre-ativadas ou danificadas (Nagata, 1997).

Um contexto fisiopatológico particularmente importante é o cancro, onde a sinalização autócrina é uma característica habilitadora reconhecida (Hanahan & Weinberg, 2011). Muitos oncogenes impulsionam a progressão tumoral através do estabelecimento de circuitos autócrinos aberrantes. Por exemplo, muitos gliomas malignos co-expressam PDGF e o seu recetor (PDGFR), criando um impulso proliferativo contínuo que torna as células independentes de sinais exógenos (Hermanson et al., 1992). As células de mieloma múltiplo secretam IL‑6, que atua sobre os seus próprios recetores de IL‑6 para estimular a sobrevivência e a quimiorresistência (Klein et al., 1995). A sobrexpressão de TGF‑α e do seu recetor EGFR é comum em cancros da mama, do pulmão e do cólon, promovendo a ativação constitutiva das vias MAPK e PI3K/Akt (Salomon et al., 1995). Visar estes circuitos com inibidores da tirosina quinase contra o EGFR é uma pedra angular da terapia direcionada do cancro; no entanto, as células cancerosas adaptam-se frequentemente regulando positivamente ligandos autócrinos alternativos ou ativando circuitos de desvio a jusante (Ciardiello & Tortora, 2008).

A partir de uma perspetiva quantitativa e espacial, uma caraterística chave da sinalização autócrina é a sua eficiência e velocidade. Ao contrário dos sinais parácrinos que podem ser diluídos ou interceptados, um sinal autócrino atua dentro de uma distância de difusão desprezível. Modelos matemáticos indicam que a eficácia autócrina depende da razão entre a taxa de produção de ligando e a afinidade de ligação ao recetor (Forsten & Lauffenburger, 1992). As células podem afinar esta proporção regulando a endocitose de recetores ou libertando o domínio de ligação ao ligando dos recetores como engodos solúveis (Deutsch, 2010). Em conclusão, a sinalização autócrina é um mecanismo sofisticado e robusto de autorregulação celular, orquestrando processos desde a expansão clonal de linfócitos até à proliferação implacável de células cancerosas. A compreensão das nuances moleculares dos circuitos autócrinos, incluindo a interação dinâmica entre a secreção de ligandos, o tráfego de recetores e a retroação a jusante, continua a ser uma área de investigação fértil com implicações terapêuticas diretas para a oncologia, a imunologia e a medicina regenerativa.

Referências

Ciardiello, F., & Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. New England Journal of Medicine, 358(11), 1160–1174.

Deutsch, U. (2010). Autocrine and intracrine signaling. In Encyclopedia of Cell Biology (Vol. 3, pp. 456–462). Academic Press.

Forsten, K. E., & Lauffenburger, D. A. (1992). Autocrine ligand binding to cell receptors: Mathematical analysis of competition and diffusion. Biophysical Journal, 61(4), 857–867.

Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: The next generation. Cell, 144(5), 646–674.

Hermanson, M., Funa, K., Hartman, M., et al. (1992). Platelet-derived growth factor and its receptors in human glioma tissue: Expression of messenger RNA and protein suggests the presence of autocrine and paracrine loops. Cancer Research, 52(11), 3213–3219.

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Nagata, S. (1997). Apoptosis by death factor. Cell, 88(3), 355–365.

Ouyang, W., Rutz, S., Crellin, N. K., Valdez, P. A., & Hymowitz, S. G. (2010). Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annual Review of Immunology, 29, 71–109.

Re, R. N. (2002). The intracrine hypothesis and intracellular peptide hormone action. BioEssays, 25(4), 401–409.

Salomon, D. S., Brandt, R., Ciardiello, F., & Normanno, N. (1995). Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 19(3), 183–232.

Smith, K. A. (1988). Interleukin-2: Inception, impact, and implications. Science, 240(4856), 1169–1176.

Sporn, M. B., & Roberts, A. B. (1985). Autocrine growth factors and cancer. Nature, 313(6005), 745–747.

Westermark, B., & Heldin, C. H. (1991). Platelet-derived growth factor: Mechanism of action and possible in vivo function. Cell Biology International Reports, 15(11), 1139–1153.