Inhibidores de TET son moléculas pequeñas que suprimen la actividad de las dioxigenasas Ten-Eleven Translocation (TET) (TET1, TET2 y TET3), enzimas clave responsables de la desmetilación del ADN mediante la oxidación de 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) y sus posteriores intermedios. Dado que las proteínas TET desempeñan funciones esenciales en la regulación epigenética, la biología de células madre y la diferenciación celular, la actividad anormal de TET se ha asociado con la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), los cánceres de mama y pulmón, los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades inflamatorias. En consecuencia, la inhibición de TET ha surgido como una estrategia prometedora para la investigación epigenética y el desarrollo de enfoques dirigidos contra el cáncer y la inmunoterapia.

Inhibidores clave de TET y sus mecanismos

• TETi76: Un inhibidor pan-TET oralmente biodisponible con potente actividad contra TET1, TET2 y TET3. Reduce la hidroximetilación genómica y suprime el crecimiento de células con mutación en TET2, lo que lo hace valioso para la investigación de la leucemia.
• Bobcat339: Un inhibidor selectivo basado en citosina que se dirige preferentemente a TET1 y TET2. Inhibe la desmetilación del ADN inducida por IL-1β y la transición epitelio-mesenquimal (TEM), mientras que muestra efectos limitados en la señalización mediada por TNFα.
• NSC-370284: Un inhibidor indirecto de TET que suprime la señalización STAT3/STAT5, lo que resulta en una menor expresión de TET1 y niveles más bajos de 5hmC celular, especialmente en modelos de leucemia mieloide aguda.
• 2-Hidroxiglutarato (2HG): Un oncometabolito que inhibe la actividad enzimática de TET, siendo TET2 y TET3 más sensibles que TET1. Esta inhibición diferencial puede contribuir a los patrones de mutación observados en la LMA.

Aplicaciones en investigación

Los inhibidores de TET se utilizan ampliamente como sondas químicas para investigar la dinámica de la metilación del ADN, la regulación epigenética y las vías de señalización asociadas a enfermedades. Bobcat339 ha sido fundamental para distinguir las respuestas inflamatorias dependientes de IL-1β de las dependientes de TNFα en modelos de osteosarcoma. Paralelamente, los inhibidores bisustrato de nueva generación, que combinan análogos de sustratos y cofactores, han demostrado una mayor selectividad hacia TET2, mientras que los enfoques de profármacos mejoran la entrega intracelular. Otras clases de inhibidores, como los derivados de 8-hidroxiquinolina, siguen ampliando el conjunto de herramientas disponibles para estudiar la biología de TET y desarrollar nuevas terapias epigenéticas.