Señalización serotoninérgica

La señalización serotoninérgica constituye un sistema neuromodulador altamente extendido que regula el estado de ánimo, el apetito, los ciclos de sueño-vigilia, la percepción del dolor, la cognición y la motilidad gastrointestinal. La serotonina (5-HT) se sintetiza a partir de L-triptófano vía triptófano hidroxilasa (TPH), la enzima limitante de la velocidad, de la cual TPH1 es periférica y TPH2 es central, produciéndose aproximadamente el 90 % de la serotonina corporal en el intestino (Walther et al., 2003; Gershon, 2013). Las neuronas serotoninérgicas centrales se agrupan en los núcleos del rafe, proyectándose ampliamente por el prosencéfalo, el cerebelo y la médula espinal; el rafe dorsal inerva regiones corticales y límbicas, mientras que el rafe mediano se dirige al hipocampo y al septo (Jacobs & Azmitia, 1992). La serotonina actúa predominantemente mediante transmisión volumétrica, difundiéndose más allá de las sinapsis para modular grandes poblaciones neuronales a lo largo de escalas temporales prolongadas (Bunin & Wightman, 1998). La señalización se termina por la recaptación mediada por el transportador de serotonina (SERT) y la degradación por MAO (Murphy et al., 2004).

La serotonina señaliza a través de siete familias de receptores (5-HT1 a 5-HT7) que comprenden al menos 14 GPCR, más el receptor ionotrópico 5-HT3 (Hoyer et al., 2002). Los receptores 5-HT1 (especialmente el 1A) se acoplán a Gαi/o, inhiben el AMPc y funcionan tanto como receptores postsinápticos como autorreceptores presinápticos que inhiben el disparo del rafe vía retroalimentación negativa (Albert & Vahid-Ansari, 2019). Los receptores 5-HT2 (2A, 2B, 2C) se acoplán a Gαq, activan la fosfolipasa C y aumentan el calcio intracelular; el 5-HT2A media los efectos de los psicodélicos (González-Maeso & Sealfon, 2009). Los receptores 5-HT3 son canales catiónicos que median una despolarización rápida, relevantes para el emesis (Thompson & Lummis, 2007). Los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplán a Gαs, estimulan el AMPc e influyen en la cognición y los ritmos circadianos (Bockaert et al., 2006).

Funcionalmente, la serotonina promueve la saciedad (5-HT2C), modula el estado de ánimo y la resiliencia al estrés, regula la vigilia y suprime el sueño REM, y modula la transmisión del dolor (Monti, 2011; Halford et al., 2007). La serotonina derivada del intestino regula la motilidad y la secreción, con el 5-HT4 promoviendo el peristaltismo y el 5-HT3 mediando reflejos eméticos (Gershon, 2013). La serotonina también es crítica para el neurodesarrollo, influyendo en la migración neuronal y la formación de circuitos (Gaspar et al., 2003). Patológicamente, un tono serotoninérgico reducido subyace a la depresión mayor y la ansiedad, tratadas con ISRS e IRSN (Krishnan & Nestler, 2008; Cipriani et al., 2018). El TOC y la bulimia también responden a los ISRS (Pigott & Seay, 1999). La migraña implica una desregulación serotoninérgica y se trata con agonistas 5-HT1B/1D (triptanes) (Goadsby et al., 2002). El síndrome de serotonina resulta de una actividad serotoninérgica excesiva, típicamente por interacciones farmacológicas (Boyer & Shannon, 2005). Los antipsicóticos atípicos actúan vía antagonismo 5-HT2A/D2 (Meltzer et al., 2003). Terapéuticamente, los antagonistas 5-HT3 (p. ej., ondansetrón) son antieméticos, los agonistas 5-HT4 tratan el estreñimiento, y los agonistas 5-HT2A como la psilocibina se investigan para la depresión resistente al tratamiento (Carhart-Harris et al., 2016). En conclusión, la señalización serotoninérgica, a través de sus diversas familias de receptores y amplias proyecciones, regula el estado de ánimo, el apetito, el sueño, el dolor y la función intestinal, y su disfunción subyace a la depresión, la migraña y otros trastornos, convirtiéndola en un importante objetivo terapéutico.

Referencias

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