Señalización GABAérgica

La señalización GABAérgica constituye el principal sistema de neurotransmisores inhibitorios en el sistema nervioso central maduro de los mamíferos, proporcionando el contrapeso esencial a la excitación glutamatérgica y moldeando así la dinámica de las redes neuronales, las oscilaciones rítmicas y el procesamiento de la información. El ácido γ-aminobutírico (GABA) se sintetiza exclusivamente a partir de glutamato por la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), que existe en dos isoformas, GAD65 y GAD67, manteniendo GAD67 los niveles basales de GABA y proporcionando GAD65 el pool fácilmente liberable para la transmisión sináptica (Erlander et al., 1991; Soghomonian & Martin, 1998). A pesar de representar solo el 20-30 % de todas las sinapsis centrales, las interneuronas GABAérgicas ejercen un control desproporcionado sobre la excitabilidad neuronal debido a su orientación estratégica perisomática y dendrítica de las células principales (Somogyi et al., 1998). El GABA se empaqueta en vesículas sinápticas por el transportador vesicular de aminoácidos inhibitorios (VIAAT) y se libera por exocitosis dependiente de calcio; la señalización se termina mediante transportadores de GABA dependientes de sodio de alta afinidad (GAT-1 en neuronas, GAT-3 en astrocitos), que eliminan el GABA de la hendidura y permiten su reciclaje vía el ciclo glutamato-glutamina (Borden, 1996; Bak et al., 2006).

El GABA actúa a través de tres clases de receptores: los receptores ionotrópicos GABAA y GABAC, que median la inhibición rápida dependiente de cloruro, y los receptores metabotrópicos GABAB, que median respuestas más lentas acopladas a proteínas G (Bormann, 2000; Bettler et al., 2004). Los receptores GABAA son ensamblajes pentaméricos, típicamente compuestos por dos subunidades α, dos β y una γ, con 19 subunidades conocidas que proporcionan una enorme diversidad funcional; el subtipo más abundante es α1β2γ2, que media la inhibición clásica sensible a benzodiazepinas (Olsen & Sieghart, 2008). Tras la unión del GABA, el receptor abre un poro permeable al cloruro; la dirección del flujo de cloruro depende del gradiente de cloruro, que está determinado por el cotransportador potasio-cloruro KCC2. En neuronas inmaduras, el cloruro intracelular elevado hace que el GABA sea despolarizante, un cambio del desarrollo esencial para la formación temprana de redes (Rivera et al., 1999; Ben-Ari, 2002). Los receptores GABAB son heterodímeros obligados (GABAB1/GABAB2) que se acoplán a Gαi/o, inhibiendo la adenilil ciclasa, modulando canales de calcio y activando canales de potasio GIRK, produciendo una hiperpolarización lenta (Luscher et al., 1997). Una característica distintiva de la señalización GABAérgica es la extensa heterogeneidad de las interneuronas, clasificadas por morfología y marcadores como parvalbúmina (PV+), somatostatina (SST+) y péptido intestinal vasoactivo (VIP+); las células en cesta PV+ proporcionan una poderosa inhibición perisomática que controla la salida de espigas, mientras que las interneuronas SST+ y VIP+ modulan la integración dendrítica y la desinhibición, respectivamente (Ascoli et al., 2008; Tremblay et al., 2016). Más allá de la inhibición sináptica rápida («fásica»), los receptores GABAA extrasinápticos que contienen subunidades δ o α4/6 median una inhibición «tónica» persistente en respuesta al GABA ambiental, estableciendo la excitabilidad neuronal global (Farrant & Nusser, 2005; Belelli et al., 2009).

La señalización GABAérgica es el principal objetivo de varias clases importantes de fármacos. Las benzodiazepinas se unen en la interfaz de las subunidades α-γ, potenciando alostéricamente la frecuencia de apertura del canal para producir efectos ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivos (Rudolph & Knoflach, 2011). Los barbitúricos aumentan la duración de la apertura del canal, mientras que los anestésicos generales como el propofol también potencian la función del GABAA; el flumazenil actúa como antagonista del sitio de las benzodiazepinas (Möhler et al., 2002). El agonista GABAB baclofeno se utiliza para la espasticidad (Bowery, 2006). La inhibición GABAérgica disfuncional subyace a numerosos trastornos neurológicos y psiquiátricos. La inhibición reducida predispone a la epilepsia, y las mutaciones en genes de receptores GABAA (p. ej., GABRG2) se asocian con síndromes de epilepsia genética (Macdonald et al., 2010). La función GABAérgica alterada, particularmente en interneuronas PV+ y SST+, está implicada en la esquizofrenia, mientras que el desequilibrio excitación-inhibición contribuye a los trastornos del espectro autista (Lewis et al., 2012; Rubenstein & Merzenich, 2003). En la enfermedad de Alzheimer, la disrupción de los circuitos GABAérgicos contribuye a la hiperexcitabilidad de la red (Villette & Villette, 2015). Las estrategias terapéuticas incluyen moduladores alostéricos positivos selectivos de subunidades con perfiles de efectos secundarios mejorados y esteroides neuroactivos dirigidos a receptores extrasinápticos, como ejemplifica el brexanolona para la depresión posparto (Kanes et al., 2017). En conclusión, la señalización GABAérgica opera a través de diversos subtipos de receptores, clases de interneuronas y modos fásico versus tónico para proporcionar la inhibición esencial, y su disfunción es central en un amplio espectro de enfermedades neuropsiquiátricas, convirtiéndola en un objetivo crítico para la intervención terapéutica.

Referencias

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