Segnalazione noradrenergica e adrenergica

La segnalazione noradrenergica e adrenergica costituiscono i principali sistemi catecolaminergici che mediano la risposta di «lotta o fuga» dell’organismo, l’arousal, l’attenzione e l’omeostasi cardiovascolare. La norepinefrina e l’epinefrina sono sintetizzate a partire da L-tirosina via tirosina idrossilasi (limitante della velocità), dopamina β-idrossilasi (che converte la dopamina in norepinefrina) e feniletanolammina N-metiltransferasi (che produce epinefrina nella midollare del surrene) (Nagatsu, 1991; Axelrod, 1971). La norepinefrina funziona principalmente come neurotrasmettitore, mentre l’epinefrina agisce principalmente come ormone circolante (Goldstein, 2010).

I neuroni noradrenergici centrali originano nel locus coeruleus (LC), fornendo proiezioni diffuse alla corteccia, all’ippocampo e al midollo spinale, regolando l’arousal, la vigilanza e l’attenzione (Aston-Jones & Cohen, 2005). Il LC presenta modalità di scarica tonica (arousal basale) e fasica (stimolo saliente). La segnalazione viene terminata dal reuptake mediato dal NET e dalla degradazione enzimatica (Eisenhofer et al., 2004). La norepinefrina e l’epinefrina agiscono attraverso nove sottotipi di GPCR: α1 (Gαq, vasocostrizione), α2 (Gαi/o, inibizione presinaptica, sedazione) e β1-3 (Gαs, stimolazione cardiaca, broncodilatazione, lipolisi) (Philipp & Hein, 2004; Bylund, 1992). Gli autoricettori α2 forniscono un feedback negativo sul rilascio di norepinefrina.

Funzionalmente, il sistema noradrenergico potenzia l’arousal, l’attenzione e la consolidazione della memoria via una curva dose-risposta a U invertita (Arnsten, 2011). A livello periferico media la vasocostrizione simpatica, l’aumento della frequenza cardiaca e la mobilizzazione metabolica. Patologicamente, la degenerazione del LC contribuisce al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer e di Parkinson (Weinshenker, 2018). Il tono noradrenergico disregolato è implicato nel PTSD (iperarousal), nella depressione (tono ridotto) e nell’ADHD, trattati con inibitori del NET come l’atomoxetina (Bymaster et al., 2002). I β-bloccanti (es. propranololo) trattano l’ipertensione e l’emicrania; gli antagonisti α1 (es. prazosina) trattano l’ipertensione e l’IPB; gli agonisti α2 (es. clonidina) trattano l’ipertensione e l’ADHD (Ram & Kaplan, 2011). In sintesi, la segnalazione noradrenergica/adrenergica, attraverso diversi recettori α e β, regola l’arousal, l’attenzione, la funzione autonomica e lo stress, con rilevanza terapeutica nei disturbi neurodegenerativi, psichiatrici e cardiovascolari.

Riferimenti

Arnsten, A. F. T. (2011). Catecholamine influences on dorsolateral prefrontal cortical networks. Biological Psychiatry, 69(12), e89–e99.

Aston-Jones, G., & Cohen, J. D. (2005). An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annual Review of Neuroscience, 28, 403–450.

Axelrod, J. (1971). Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173(3997), 598–606.

Bylund, D. B. (1992). Subtypes of α1- and α2-adrenergic receptors. FASEB Journal, 6(3), 832–839.

Bymaster, F. P., Katner, J. S., Nelson, D. L., et al. (2002). Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat. Neuropsychopharmacology, 27(5), 699–711.

Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

Goldstein, D. S. (2010). Adrenal responses to stress. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(8), 1433–1440.

Nagatsu, T. (1991). Genes for human catecholamine-synthesizing enzymes. Neuroscience Research, 12(2), 315–345.

Philipp, M., & Hein, L. (2004). Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacology & Therapeutics, 101(1), 65–74.

Ram, C. V. S., & Kaplan, N. M. (2011). Alpha-blockers in the treatment of hypertension. Journal of Clinical Hypertension, 13(7), 517–522.

Weinshenker, D. (2018). Long road to ruin: Noradrenergic dysfunction in neurodegenerative disease. Trends in Neurosciences, 41(4), 211–223.