Ativadores de TET são compostos que aumentam a atividade das enzimas Ten-Eleven Translocation (TET1, TET2 e TET3), que catalisam a oxidação da 5-metilcitosina (5mC) em 5-hidroximetilcitosina (5hmC), iniciando a desmetilação ativa do DNA. Metabólitos endógenos desempenham um papel crítico na regulação da função das TET: o α-cetoglutarato (α-KG) atua como um co-substrato essencial, enquanto a vitamina C (ácido ascórbico) mantém a atividade catalítica ao regenerar o Fe(II) no sítio ativo da enzima.

Ativadores farmacológicos

Vários compostos sintéticos foram identificados como ativadores farmacológicos das enzimas TET. A mitoxantrona, um medicamento anticâncer aprovado pela FDA, foi descoberta por meio de triagem de alto rendimento como um potente agonista de TET, aumentando os níveis de 5hmC e promovendo a morte celular dependente de TET em modelos de leucemia. Além disso, a série GLIX representa uma nova classe de pequenas moléculas orais que restauram seletivamente a atividade da TET2. O composto principal, GLIX1, induz danos extensos ao DNA em células cancerosas, demonstra forte penetração cerebral e mostrou eficácia antitumor promissora em modelos de xenoenxerto de glioblastoma.

Ativadores indiretos e compostos naturais

• Inibidores de IDH: Agentes como ivosidenibe e enasidenibe restauram indiretamente a atividade das TET ao reduzirem os níveis intracelulares de 2-hidroxi-glutarato (2-HG), um oncometabólito que inibe competitivamente as enzimas TET.
• Compostos naturais: Moléculas como ácido retinoico, resveratrol, curcumina e sulforafano podem aumentar a expressão de TET1 por meio da modulação de vias reguladoras epigenéticas.
• Inibidores de DNA metiltransferase: Compostos como a 5-azacitidina podem aumentar a expressão de TET1 como parte de uma resposta compensatória à hipometilação do DNA, contribuindo para a remodelação epigenética.