Activadores de TET son compuestos que mejoran la actividad de las enzimas Ten-Eleven Translocation (TET1, TET2 y TET3), las cuales catalizan la oxidación de la 5-metilcitosina (5mC) en 5-hidroximetilcitosina (5hmC), iniciando la desmetilación activa del ADN. Los metabolitos endógenos desempeñan un papel crítico en la regulación de la función de TET: el α-cetoglutarato (α-KG) actúa como un co-sustrato esencial, mientras que la vitamina C (ácido ascórbico) mantiene la actividad catalítica al regenerar el Fe(II) en el sitio activo de la enzima.

Activadores farmacológicos

Se han identificado varios compuestos sintéticos como activadores farmacológicos de las enzimas TET. La mitoxantrona, un fármaco anticancerígeno aprobado por la FDA, fue descubierta mediante cribado de alto rendimiento como un potente agonista de TET, aumentando los niveles de 5hmC y promoviendo la muerte celular dependiente de TET en modelos de leucemia. Además, la serie GLIX representa una nueva clase de moléculas pequeñas orales que restauran selectivamente la actividad de TET2. El compuesto principal, GLIX1, induce daños extensos en el ADN de células cancerosas, demuestra una fuerte penetración en el cerebro y ha mostrado una eficacia antitumor prometedora en modelos de xenoinjerto de glioblastoma.

Activadores indirectos y compuestos naturales

• Inhibidores de IDH: Agentes como ivosidenib y enasidenib restauran indirectamente la actividad de TET al reducir los niveles intracelulares de 2-hidroxi-glutarato (2-HG), un oncometabolito que inhibe competitivamente las enzimas TET.
• Compuestos naturales: Moléculas como el ácido retinoico, el resveratrol, la curcumina y el sulforafano pueden aumentar la expresión de TET1 mediante la modulación de vías reguladoras epigenéticas.
• Inhibidores de la ADN metiltransferasa: Compuestos como la 5-azacitidina pueden aumentar la expresión de TET1 como parte de una respuesta compensatoria a la hipometilación del ADN, contribuyendo al remodelado epigenético.