Les peptides amyloïdes sont une classe de protéines mal repliées qui s'agrègent en fibrilles insolubles, jouant un rôle central dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et l'amylose systémique. Malgré des décennies de recherche, les mécanismes sous-jacents à la toxicité des amyloïdes restent incomplètement compris.

Les peptides amyloïdes sont de courts fragments protéiques qui s'auto-assemblent en fibrilles riches en feuillets β, formant des plaques amyloïdes dans les tissus. Le peptide amyloïde le plus étudié, l'amyloïde-β (Aβ), est impliqué dans la maladie d'Alzheimer, tandis que d'autres, comme l'α-synucléine et le polypeptide amyloïde des îlots (IAPP), sont liés respectivement à la maladie de Parkinson et au diabète de type 2. Ces peptides partagent un motif structural commun mais présentent des mécanismes pathologiques distincts, ce qui en fait des cibles thérapeutiques complexes.

Propriétés structurelles des peptides amyloïdes

Les peptides amyloïdes possèdent des caractéristiques structurelles distinctes qui contribuent à leur agrégation et à leur toxicité :

• Structure primaire : Les peptides amyloïdes ont généralement une longueur de 20 à 40 acides aminés, avec des régions hydrophobes qui favorisent l'agrégation. Par exemple, les peptides Aβ (comme Aβ40 et Aβ42) sont dérivés de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par clivage protéolytique.
• Structure secondaire : Les peptides amyloïdes adoptent une conformation en feuillet β, permettant la formation de structures croisées-β qui s'empilent en fibrilles.
• Structure tertiaire et quaternaire : Les fibrilles sont stabilisées par des liaisons hydrogène et des interactions hydrophobes, formant des agrégats insolubles hautement ordonnés.

Pathogenèse des peptides amyloïdes

Les peptides amyloïdes contribuent aux maladies par divers mécanismes :

• Neurotoxicité :
  • Peptides Aβ : Les oligomères d'Aβ perturbent la fonction synaptique, induisent un stress oxydatif et déclenchent une neuroinflammation, conduisant à la mort neuronale.
  • α-Synucléine : Les agrégats d'α-synucléine forment des corps de Lewy, altérant la signalisation dopaminergique et contribuant à la pathologie de la MP.
• Effets systémiques :
  • IAPP : L'agrégation de l'IAPP endommage les cellules β pancréatiques, contribuant à la déficience en insuline dans le diabète de type 2.
• Propagation de type prion : Les agrégats amyloïdes peuvent se propager entre les cellules de manière similaire aux prions, étendant la pathologie à travers les tissus.